Czy szczepionka przeciwko koronawirusowi to tykająca bomba zegarowa?

Na skróty cytaty z pracy !

Jednak białko to może również wpływać na komórki naczyń układowych i wieńcowych, wywołując inne choroby sercowo-naczyniowe,

takie jak choroba wieńcowa, nadciśnienie układowe i udar.

 Oprócz komórek sercowo-naczyniowych, inne komórki, w których zachodzi ekspresja ACE2, mogą być dotknięte przez białko wypustek SARS-CoV-2, co może powodować niekorzystne zdarzenia patologiczne.

Dlatego ważne jest rozważenie możliwości, że białko szczytowe SARS-CoV-2 wytwarzane przez nowe szczepionki COVID-19 wyzwala zdarzenia sygnalizacji komórkowej, które promują PAH, inne powikłania sercowo-naczyniowe i/lub powikłania w innych tkankach/narządach u niektórych osób

Jednak ostatnie obserwacje sugerują, że białko szczytowe SARS-CoV-2 może samo z siebie wyzwalać sygnalizację komórkową, która może prowadzić do różnych procesów biologicznych. 

Rozsądne jest założenie, że takie zdarzenia w niektórych przypadkach powodują patogenezę niektórych chorób.

Całość :

Białko kolce SARS-CoV-2 inicjuje sygnalizację komórkową w ludzkich komórkach gospodarza: implikacje dla możliwych konsekwencji szczepionek przeciw COVID-19

Abstrakcyjny

Świat cierpi z powodu pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) wywołanej przez koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 wykorzystuje swoje białko wypustkowe do wnikania do komórek gospodarza. Obecnie opracowywane są szczepionki, które wprowadzają białko kolce do naszego organizmu w celu wywołania przeciwciał neutralizujących wirusy. W tym artykule zauważamy, że ludzkie komórki gospodarza wrażliwie reagują na białko kolce, aby wywołać sygnalizację komórkową. Dlatego ważne jest, aby mieć świadomość, że białko wypustek wytwarzane przez nowe szczepionki COVID-19 może również wpływać na komórki gospodarza. Powinniśmy uważnie monitorować długoterminowe konsekwencje tych szczepionek, zwłaszcza gdy są one podawane zdrowym osobom.

1. Wstęp

Świat cierpi z powodu pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) wywołanej przez koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), pozytywnego wirusa o jednoniciowym RNA [  ,  ]. Do końca grudnia 2020 r. ponad 80 milionów ludzi zostało zarażonych SARS-CoV-2, powodując 1,8 miliona zgonów na całym świecie. SARS-CoV-2 wykorzystuje białko fuzyjne błony wirusowej, znane jako białko wypustek, do wiązania się z enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2) jako „receptorem” w celu wniknięcia do ludzkich komórek gospodarza [  ,  ], powodując ciężkie zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) [ ]. Pacjenci w podeszłym wieku z chorobami układu krążenia są szczególnie podatni na rozwój poważnych chorób związanych z COVID-19, które w niektórych przypadkach prowadzą do śmierci, podczas gdy osoby młode i zdrowe są w dużej mierze odporne na rozwój ciężkich objawów [  ,  ,  ]. Ponieważ COVID-19 nadal powoduje poważne problemy zdrowotne, ekonomiczne i socjologiczne, świat czeka na powszechne wprowadzenie skutecznych szczepionek, które mogą zakończyć tę pandemię.

Białko wypustek SARS-CoV-2, wirusowe białko fuzyjne klasy I, ma kluczowe znaczenie dla inicjowania interakcji między wirusem a receptorem powierzchniowym komórki gospodarza, ułatwiając wejście wirusa do komórki gospodarza poprzez pomoc w fuzji wirusa i komórki gospodarza membrany. Białko to składa się z dwóch podjednostek: podjednostki 1 (S1) zawierającej domenę wiążącą receptor ACE2 (RBD) i podjednostki 2 (S2), która odgrywa rolę w procesie fuzji [  ,  ] (Rysunek 1). Białko szczytowe SARS-CoV-2 jest głównym celem rozwoju szczepionek COVID-19.

Struktura białka wypustek SARS-CoV-2. Białko kolczaste składa się z podjednostki 1 (S1) i podjednostki 2 (S2). Podjednostka S1 zawiera domenę wiążącą receptor (RBD), która wiąże się z ACE2 błony komórki gospodarza. Za fuzję odpowiada podjednostka S2. W naszym poprzednim badaniu opisanym w Rozdziale 3 i 5 , użyliśmy pełnej długości S1 (Val16-Gln690) przedstawionej z niebieskimi i czerwonymi regionami oraz białko zawierające tylko RBD (Arg319-Phe541) pokazane na czerwono SARS-CoV- 2 białka wypustek (numer dostępu GenBank: QHD43416.1 ).

2. Rozwój szczepionek przeciw COVID-19 na bazie białek kolczastych

Niezwykle szybki rozwój szczepionek i środków terapeutycznych na COVID-19 w 2020 roku był spowodowany efektywną współpracą między rządami a sektorem prywatnym. 9 listopada 2020 r. Pfizer i BioNTech ogłosiły, że ich kandydatka na szczepionkę opartą na mRNA, BNT162b2, jest skuteczna w ponad 90% na COVID-19 [  ]. To była dobra wiadomość, ponieważ ujawniła, że ​​wkrótce mogą stać się dostępne skuteczne szczepionki. BNT162b2 koduje białko wypustek SARS-CoV-2 w celu wywołania przeciwciał neutralizujących wirusy [  , ]. Dokładniej, koduje pełnej długości białko wypustek SARS-CoV-2 z dwoma aminokwasami zmutowanymi do proliny w podjednostce S2 w celu utrzymania konformacji sprzed fuzji, podczas gdy jej siostrzana szczepionka BNT162b1 (również firmy Pfizer/BioNTech) koduje tylko RBD białka wypustkowego SARS-CoV-2, trimeryzowanego przez dodanie domeny foldonu fibrytyny T4 [  ,  ,  ]. Badania kliniczne wykazały, że ani BNT162b1 [  ], ani BNT162b12 [  ,  ] nie wykazują poważnych krótkotrwałych działań niepożądanych. 10 grudnia 2020 r. opublikowano wyniki dużego badania klinicznego BNT162b, wykazujące, że ta szczepionka zapewnia 95% ochronę u osób w wieku 16 lat lub starszych [ ]. Jednak długoterminowe konsekwencje tych szczepionek są nieznane.

Inna obiecująca szczepionka, mRNA-1273 firmy Moderna, jest również szczepionką RNA, która koduje białko wypustek SARS-CoV-2 o pełnej długości [  ]. Szczepionki oparte na wektorach wirusowych, takie jak AZD1222 firmy AstraZeneca, która wykorzystuje niereplikujący się wektor adenowirusa szympansa [  ], Ad26.COV2.S firmy Johnson & Johnson, system oparty na niereplikującym adenowirusie 26 [  ] oraz Gam- COVID-Vac (Sputnik V) przez Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology [  ], wszystkie wyrażają białko wypustek SARS-CoV-2. NVX-CoV2373 (Novavax), szczepionka na bazie rekombinowanego białka [  ], jest również białkiem wypustkowym SARS-CoV-2 pełnej długości. Te szczepionki, jak również wiele innych w trakcie opracowywania [  ,  , ] wprowadzają do naszego organizmu białko szczytowe SARS-CoV-2, aby stymulować produkcję przeciwciał i odporność na SARS-CoV-2.

3. Białko kolce SARS-CoV-2 inicjuje sygnalizację komórkową w komórkach ludzkich

Stwierdzono, że traktowanie hodowanych pierwotnych ludzkich komórek mięśni gładkich tętnicy płucnej (SMC) lub komórek śródbłonka ludzkiej tętnicy płucnej zrekombinowaną podjednostką białka szczytowego S1 SARS-CoV-2 jest wystarczające do promowania sygnalizacji komórkowej bez pozostałych składników wirusowych [  ]. Co więcej, nasza analiza pośmiertnych tkanek płuc pacjentów, którzy zmarli z powodu COVID-19, wykazała, że ​​pacjenci ci wykazywali pogrubienie ścian naczyń płucnych, cechę charakterystyczną tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) [  ]. Na podstawie tych wyników zaproponowaliśmy, że białko wypustek SARS-CoV-2 (bez pozostałych składników wirusowych) wyzwala zdarzenia sygnalizacji komórkowej, które mogą sprzyjać przebudowie naczyń płucnych i PAH, a także prawdopodobnie innym powikłaniom sercowo-naczyniowym [  ].

W naszych eksperymentach z hodowlą komórkową zbadano dwa rekombinowane białka wypustek SARS-CoV-2, z których oba zawierają RBD [  ]. Pełnej długości podjednostka S1 zawiera większość podjednostki S1 (Val16-Gln690), podczas gdy podjednostka S1 RBD zawiera tylko region RBD (Arg319-Phe541), jak pokazano naRysunek 1. Hodowane pierwotne SMC ludzkiej tętnicy płucnej i komórki śródbłonka ludzkiej tętnicy płucnej traktowano tymi białkami przez 10 minut. Odkryliśmy, używając fosfospecyficznego przeciwciała MEK, że rekombinowana pełnej długości podjednostka S1 SARS-CoV-2 sama w stężeniu tak niskim jak 130 pM aktywowała MEK, aktywator pozakomórkowej kinazy regulowanej sygnałem (ERK) i dobrze znany mechanizm transdukcji sygnału dla wzrostu komórek [  ]. W przeciwieństwie do tego, taka aktywacja sygnalizacji komórkowej przez białko wypustek nie wystąpiła w SMC tętnicy płucnej szczura [  ].

Chociaż ACE2 jest obecnie dobrze znany jako „receptor”, z którym białko wypustkowe SARS-CoV-2 wiąże się z ludzkimi komórkami gospodarza w celu ułatwienia fuzji błon i uzyskania dostępu wirusa, zwykłą fizjologiczną funkcją ACE2 nie jest służenie jako receptor błonowy do przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych. ACE2 jest integralnym białkiem błonowym typu I, które działa jako karboksypeptydaza, rozszczepiając angiotensynę II do angiotensyny (1–7) i regulując ciśnienie krwi [  ,  ] (Rysunek 2). Jednak dziesięć lat temu Chen i in. [  ] przedstawili intrygujące odkrycia pokazujące, że ACE2 działa jako receptor błonowy do transdukcji sygnału komórkowego w odpowiedzi na białko wypustowe SARS-CoV (obecnie znanego również jako SARS-CoV-1, wirusa, który spowodował wybuch SARS w 2002 r.) 2004) w ludzkiej linii komórek nabłonka pęcherzyków płucnych, A549. Białko wypustek SARS-CoV-1 jest 76–78% identyczne z SARS-CoV-2 [  ]. W ich badaniach wykazano, że wiązanie pełnej długości białka wypustkowego z ACE2 wyzwala aktywację czynnika transkrypcyjnego aktywatora białka-1 (AP-1) zależną od kinazy kazeinowej II i późniejsze zdarzenia transkrypcyjne genów [  ]. Ich odkrycie dotyczące SARS-CoV-1 [  ] i nasze dotyczące SARS-CoV-2 [ ] wskazują, że białko wypustek niezwykle funkcjonalnie przekształca ACE2 (czyli normalnie enzym peptydazę) w receptor błonowy do sygnalizacji komórkowej, która wykorzystuje białko wypustki jako ligand do jego aktywacji (Rysunek 2).

Implikacje dla możliwych konsekwencji szczepionek przeciw COVID-19 - badanie !!!

Biologiczne funkcje ACE2. W sytuacjach fizjologicznych ACE2 działa jako enzym karboksypeptydaza, który katalizuje hydrolizę angiotensyny II (Ang II) do Ang (1–7) poprzez odszczepienie fenyloalaniny (Phe). W obecności białka wypustek enzym ten staje się receptorem błonowym dla sygnalizacji komórkowej, który wykorzystuje białko wypustek jako ligand do jego aktywacji.

Kuba i in. [  ] wykazali, że wstrzyknięcie myszom rekombinowanego białka wypustkowego SARS-CoV-1 zmniejszyło ekspresję ACE2 i pogorszyło wywołane kwasem uszkodzenie płuc. U myszy z uszkodzeniem płuc wywołanym kwasem, rekombinowane białko wypustek SARS-CoV-1 dramatycznie zwiększało poziom angiotensyny II, a inhibitor receptora angiotensyny, losartan, łagodził nasilenie uszkodzenia płuc wywołane przez białko wypustek [  ]. Zatem te badania in vivo wykazały, że białko wypustek SARS-CoV-1 (bez reszty wirusa) zmniejsza ekspresję ACE2, zwiększa poziom angiotensyny II i zaostrza uszkodzenie płuc.

Wykazano, że białko wypustek SARS-CoV-2 bez pozostałych składników wirusowych aktywuje sygnalizację komórkową przez Patrę i in. [  ]. Autorzy stwierdzili, że białko wypustek SARS-CoV-2 o pełnej długości, wyrażane za pomocą przejściowej transfekcji, w ludzkiej linii komórek nabłonka pęcherzyków płucnych A549 lub w ludzkiej linii komórek nabłonka wątroby Huh7.5, aktywowało NF-κB i Czynniki transkrypcyjne AP-1 oraz kinazy białkowe aktywowane mitogenami p38 i ERK, uwalniające interleukinę-6. Stwierdzono, że ta kaskada sygnalizacji komórkowej jest wyzwalana przez białko wypustkowe SARS-CoV-2, które reguluje w dół ekspresję białka ACE2, a następnie aktywuje receptor angiotensyny II typu 1 [ ]. Te eksperymenty z przejściową transfekcją mogą odzwierciedlać wewnątrzkomórkowe efekty białka wypustek, które mogą być wywołane przez szczepionki oparte na RNA i wektorach wirusowych.

Wyniki te wspólnie wzmacniają ideę, że komórki ludzkie są wrażliwe na zewnątrzkomórkowe i/lub wewnątrzkomórkowe białka kolców poprzez aktywację transdukcji sygnału komórkowego.

4. Nadciśnienie płucne

PAH to poważna, nieuleczalna choroba, która może dotknąć mężczyzn i kobiety w każdym wieku, w tym dzieci. Podwyższony opór naczyniowy płuc w PAH powoduje niewydolność prawokomorową, a następnie zgon. Pacjenci, u których zdiagnozowano PAH, nie leczeni żyją średnio tylko 2–3 lata od momentu rozpoznania [  ,  ]. Nawet przy obecnie dostępnych terapiach tylko 60–70% pacjentów z PAH przeżywa trzy lata [  ,  ,  ,  ]. PAH jest trudne do wykrycia, ponieważ jego objawy (np. duszność, zmęczenie i zawroty głowy) są podobne do innych powszechnych stanów nie zagrażających życiu, a oficjalna diagnoza PAH musi zostać postawiona poprzez inwazyjne cewnikowanie prawego serca [ ]. Dysfunkcja śródbłonka jest częstą cechą pacjentów z PAH i COVID-19 [  ,  ].

„Wybuchy” PAH pojawiły się w związku z narażeniem na niektóre leki lub toksyny [  ]. Główny wybuch PAH miał miejsce w 1965 roku i był związany z aminoreksem, lekiem stymulującym utratę wagi [  ,  ]. Około 0,2% osób przyjmujących ten lek rozwinęło PAH [  ]. Epidemia została zaobserwowana dwa lata po wprowadzeniu aminoreksu, a połowa pacjentów zmarła 10 lat po epidemii [  ].

Badaliśmy naczynia płucne pacjentów z COVID-19 oraz pacjentów zakażonych wirusem H1N1, którzy zmarli z powodu ARDS [  ]. Tętnice płucne pośmiertnych płuc pacjentów z COVID-19 konsekwentnie wykazywały histologiczne cechy pogrubienia ścian naczyń, głównie z powodu przerostu osłonki środkowej. Szczegółowa analiza patologiczna wykazała utratę przejrzystości granic między naczyniami a otaczającym miąższem płuc, powiększenie SMC środkowej wyściółki tętnic, obrzęk jąder SMC oraz utworzenie wakuoli w cytoplazmie SMC [ ]. Analiza morfometryczna wykazała, że ​​mediana grubości ścian naczyń płucnych wynosiła 15,4 μm dla pacjentów z COVID-19 i 6,7 μm dla pacjentów z grypą i wartości te różniły się istotnie od siebie [  ]. Pogrubienie ścian naczyń płucnych u pacjentów z COVID-19 obserwowano również w tomografii komputerowej klatki piersiowej [  ,  ]. Zatem te wyniki łącznie wskazują, że COVID-19 jest związany z pogrubieniem ścian naczyń płucnych. Badania, czy to pogrubienie ścian naczyń płucnych jest związane z klinicznie istotnym PAH i rolą białka wypustek w patogenezie PAH, są uzasadnione.

5. Białko szczytowe SARS-CoV-2 zawierające tylko RBD nie wywołuje sygnalizacji komórkowej w komórkach ludzkich

W przeciwieństwie do pełnej długości białka wypustek [  ,  ] lub pełnej długości podjednostki SARS-CoV-2 białka wypustek S1 [  ], stwierdziliśmy, że białko zawierające tylko RBD (Rysunek 1) nie promowały sygnalizacji komórkowej. Nasze wyniki analizy Western blot monitorujące aktywację MEK wykazały, że średnie wartości stosunku ± SEM fosforylowanego białka MEK do MEK wynosiły 0,05 ± 0,003 (nieleczone), 1,9 ± 0,07 (leczone białkiem S1 o pełnej długości) i 0,05 ± 0,003 (leczone białko zawierające tylko RBD) dla ludzkich SMC tętnicy płucnej; i 0,09 ± 0,006 (nieleczony), 0,90 ± 0,06 (leczony pełnej długości białkiem S1) i 0,10 ± 0,003 (leczony tylko białkiem zawierającym RBD) dla ludzkich komórek śródbłonka tętnicy płucnej [  ].

Różne efekty pełnej długości białek zawierających tylko S1 i RBD mogą być ważne, biorąc pod uwagę, że BNT162b2 i wiele innych szczepionek COVID-19 wyraża pełnej długości białko wypustek, podczas gdy szczepionka BNT162b1 koduje tylko region RBD [  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. Opracowywane są również inne szczepionki przeciw COVID-19 na bazie RBD [ ]. Możliwe, że szczepionki oparte na RBD są mniej immunogenne, ale mogą nie wpływać na komórki gospodarza. W związku z tym mogą być mniej ryzykowne, biorąc pod uwagę potencjalne długoterminowe negatywne skutki. Jednak w badaniu in vivo białka wypustkowego SARS-CoV-1 opisanego powyżej [  ] mutant delecyjny, który zawierał tylko RBD, również pogorszył wywołaną kwasem niewydolność płuc, podobnie jak białko wypustkowe o pełnej długości. W związku z tym potrzebne są dalsze prace, aby zrozumieć wpływ pełnej długości białka wypustek i białka zawierającego wyłącznie RBD na różne procesy biologiczne.

6. Dyskusja

Ogólnie uważa się, że jedyną funkcją białek fuzyjnych błon wirusowych jest umożliwienie wirusom wiązania się z komórkami gospodarza w celu wniknięcia wirusa do komórek, dzięki czemu materiał genetyczny może zostać uwolniony, a replikacja i amplifikacja wirusa może trwać miejsce. Jednak ostatnie obserwacje sugerują, że białko szczytowe SARS-CoV-2 może samo z siebie wyzwalać sygnalizację komórkową, która może prowadzić do różnych procesów biologicznych. Rozsądne jest założenie, że takie zdarzenia w niektórych przypadkach powodują patogenezę niektórych chorób.

Nasze laboratorium testowało jedynie działanie białka wypustkowego SARS-CoV-2 w komórkach naczyń płucnych i tych, które biorą udział w rozwoju PAH. Jednak białko to może również wpływać na komórki naczyń układowych i wieńcowych, wywołując inne choroby sercowo-naczyniowe, takie jak choroba wieńcowa, nadciśnienie układowe i udar. Oprócz komórek sercowo-naczyniowych, inne komórki, w których zachodzi ekspresja ACE2, mogą być dotknięte przez białko wypustek SARS-CoV-2, co może powodować niekorzystne zdarzenia patologiczne. Dlatego ważne jest rozważenie możliwości, że białko szczytowe SARS-CoV-2 wytwarzane przez nowe szczepionki COVID-19 wyzwala zdarzenia sygnalizacji komórkowej, które promują PAH, inne powikłania sercowo-naczyniowe i/lub powikłania w innych tkankach/narządach u niektórych osób (Rycina 3). Będziemy musieli uważnie monitorować długoterminowe konsekwencje szczepionek COVID-19, które wprowadzają białko kolce do ludzkiego ciała. Ponadto, chociaż dane dotyczące ludzi na temat możliwych długoterminowych konsekwencji szczepionek COVID-19 opartych na białku kolczastym nie będą wkrótce dostępne, konieczne jest jak najszybsze zastosowanie odpowiednich eksperymentalnych modeli zwierzęcych, aby zapewnić, że SARS-CoV-2 białko kolczaste nie wywołuje żadnych oznak patogenezy TNP ani żadnych innych przewlekłych stanów patologicznych.

Implikacje dla możliwych konsekwencji szczepionek przeciw COVID-19 - badanie !!!

Możliwe działania białka szczytowego SARS-CoV-2. Białko szczytowe SARS-CoV-2 nienaruszonego wirusa celuje w ACE2 komórek gospodarza, aby ułatwić fuzję błon i wejście wirusa. Białko wypustkowe SARS-CoV-2 wywołuje również sygnalizację komórkową w komórkach ludzkich [  ,  ]. Szczepionki COVID-19 wprowadzają białko kolce do ludzkiego ciała. Oprócz wywoływania odpowiedzi immunologicznej, która hamuje wnikanie wirusa, białko wypustek wytwarzane przez szczepionki COVID-19 może również wpływać na komórki gospodarza, prawdopodobnie wywołując zdarzenia niepożądane. Uzasadnione są dalsze badania dotyczące tej możliwości.

7. Wnioski

Podsumowując, niedawne postępy w opracowywaniu szczepionki przeciw COVID-19 opartej na białku szczytowym SARS-CoV-2 są ekscytujące i rzuciły światło na to, jak zakończyć obecną pandemię. Te szczepionki powinny przynosić korzyści osobom starszym z chorobami podstawowymi, jeśli nie wykazują żadnych ostrych działań niepożądanych. Musimy jednak dokładnie rozważyć ich długoterminowe konsekwencje, zwłaszcza gdy są podawane zdrowym osobom, a także młodym dorosłym i dzieciom. Oprócz oceny danych, które staną się dostępne od osób zakażonych SARS-CoV-2, a także tych, które otrzymały szczepionki oparte na białku wypustek, dalsze badania wpływu białka wypustek SARS-CoV-2 na komórki ludzkie i odpowiednie zwierzęta modele są objęte gwarancją.

Autorskie Wkłady

Konceptualizacja, YJS; walidacja, YJS i SGG; dochodzenie, YJS i SGG; zasoby, YJS i SGG; pisanie – przygotowanie oryginalnego projektu, YJS; pisanie – recenzja i redakcja, YJS i SGG; wizualizacja, YJS; nadzór, YJS; administracja projektami, YJS; pozyskanie finansowania, YJS Obaj autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie

Niniejsze badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (NIH), grant o numerach R21AI142649, R03AG059554 i R03AA026516, ze środków przyznanych YJS. Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie reprezentują one oficjalne poglądy NIH.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. Fundatorzy nie odgrywali żadnej roli w projektowaniu badania; w gromadzeniu, analizie lub interpretacji danych; w piśmie rękopisu; lub w decyzji o opublikowaniu wyników.

Bibliografia

1. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X. i in. Cechy kliniczne pacjentów zarażonych nowym koronawirusem 2019 w Wuhan w Chinach. Lancet. 2020; 395 :497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
2. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S., Huang H., Zhang L., Zhou X., Du C. i in. Czynniki ryzyka związane z zespołem ostrej niewydolności oddechowej i śmiercią u pacjentów z koronawirusowym zapaleniem płuc 2019 w Wuhan w Chinach. JAMA Intern. Med. 2020:e200994. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
3. Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Podstawy strukturalne rozpoznawania SARS-CoV-2 przez pełnej długości ludzki ACE. Nauka. 2020; 367 :1444–1448. doi: 10.1126/science.abb2762. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
4. Tai W., He L., Zhang X., Pu J., Voronin D., Jiang S., Zhou Y., Du L. Charakterystyka domeny wiążącej receptor (RBD) nowego koronawirusa 2019: Implikacje dla opracowanie białka RBD jako inhibitora przyłączania wirusa i szczepionki. Komórka. Mol. Immunol. 2020; 17 :613-620. doi: 10.1038/s41423-020-0400-4. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
5. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L. i in. Patologiczne odkrycia COVID-19 związane z zespołem ostrej niewydolności oddechowej. Oddech lancetu. Med. 2020; 8 :420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
6. Li B., Yang J., Zhao F., Zhi L., Wang X., Liu L., Bi Z., Zhao Y. Częstość występowania i wpływ sercowo-naczyniowych chorób metabolicznych na COVID-19 w Chinach. Clin. Res. Cardiol. 2020; 109 :531–538. doi: 10.1007/s00392-020-01626-9. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
7. Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., Ji R., Wang H., Wang Y., Zhou Y. Występowanie chorób współistniejących i ich skutki u pacjentów zakażonych z SARS-CoV-2: Przegląd systematyczny i metaanaliza. wewn. J. Zainfekować. Dis. 2020; 94 :91–95. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
8. Pfizer i BioNTech ogłaszają kandydata na szczepionkę przeciwko COVID-19 osiągnęły sukces w pierwszej analizie pośredniej z badania fazy 3. [(dostęp 9 listopada 2020 r.)];Dostępne online: https://www.businesswire.com/news/home/20201109005539/en/
9. Walsh EE, Frenck R., Falsey AR, Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Neuzil K., Mulligan MJ, Bailey R. i in. Oparta na RNA szczepionka COVID-19 BNT162b2 wybrana do kluczowego badania skuteczności. medRxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.08.17.20176651v2. [ Odsyłacz ]  ]
10. Walsh EE, Frenck RW, Jr., Falsey AR, Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Neuzil K., Mulligan MJ, Bailey R. i in. Bezpieczeństwo i immunogenność dwóch kandydatów na szczepionki przeciw COVID-19 oparte na RNA. N. Engl. J. Med. 2020; 383 :2439–2450. doi: 10.1056/NEJMoa2027906. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
11. Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Neuzil K., Raabe V., Bailey R., Swanson KA i in. Badanie I/II fazy szczepionki RNA COVID-19 BNT162b1 u osób dorosłych. Natura. 2020; 586 :589–593. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
12. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Perez JL, Pérez Marc G., Moreira ED, Zerbini C. i in. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383 :2603–2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. (w druku) bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
13. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M., Coler RN, McCullough MP, Chappell JD, Denison MR, Stevens LJ i wsp. Szczepionka mRNA przeciwko SARS-CoV-2 — raport wstępny. N. Engl. J. Med. 2020; 383 : 1920-1931. doi: 10.1056/NEJMoa2022483. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
14. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B., Becker S., Belij-Rammerstorfer S., Bellamy D., Bibi S., Bittaye M., Clutterbuck EA i in. Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 przeciwko SARS-CoV-2: Wstępny raport fazy 1/2, z pojedynczą ślepą próbą, z randomizacją. Lancet. 2020; 396 : 467–478. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
15. Mercado NB, Zahn R., Wegmann F., Loos C., Chandrashekar A., ​​Yu J., Liu J., Peter L., McMahan K., Tostanoski LH i in. Jednorazowa szczepionka Ad26 chroni przed SARS-CoV-2 u makaków rezus. Natura. 2020; 586 : 583–588. doi: 10.1038/s41586-020-2607-z. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
16. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tuchvatullin AI, Shcheblyakov DV, Dzharullaeva AS, Grousova DM, Erokhova AS, Kovyrshina AV, Botikov AG i in. Bezpieczeństwo i immunogenność heterologicznej szczepionki przeciw COVID-19 opartej na wektorach rAd26 i rAd5 w dwóch preparatach: Dwa otwarte, nierandomizowane badania fazy 1/2 z Rosji. Lancet. 2020; 396 : 887–897. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
17. Guebre-Xabier M., Patel N., Tian J.-H., Zhou B., Maciejewski S., Lam K., Portnoff AD, Massare MJ, Frieman MB, Piedra PA i in. Szczepionka NVX-CoV2373 chroni górne i dolne drogi oddechowe makaka jawajskiego przed prowokacją SARS-CoV-2. Szczepionka. 2020; 38 :7892–7896. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.10.064. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
18. Kaur SP, Gupta V. Szczepionka COVID-19: obszerny raport o stanie. Wirus Res. 2020; 288 :198114. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198114. Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
19. Dong Y., Dai T., Wei Y., Zhang L., Zheng M., Zhou F. Przegląd systematyczny kandydatów na szczepionki SARS-CoV-2. Transdukt sygnału. Cel. Tam. 2020; 5 :237. doi: 10.1038/s41392-020-00352-y. Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
20. Opracowywane są szczepionki Krammer F. SARS-CoV-2. Natura. 2020; 586 :516-527. doi: 10.1038/s41586-020-2798-3. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
21. Suzuki YJ, Nikolaienko SI, Dibrova VA, Dibrova YV, Vasylyk VM, Novikov MY, Shults NV, Gychka SG SARS-CoV-2 sygnalizacja komórkowa za pośrednictwem komórek naczyniowych płuc. Vascul. Pharmacol. 2020:106823. doi: 10.1016/j.vph.2020.106823. (Online przed drukiem) Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
22. Suzuki YJ Teoria fragmentów białek wirusa w patogenezie COVID-19. Med. Hipotezy. 2020; 144 :110267. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110267. Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
23. Zhang W., Liu HT MAPK szlaki sygnałowe w regulacji proliferacji komórek w komórkach ssaków. Komórka Res. 2002; 12 :9-18. doi: 10.1038/sj.cr.7290105. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
24. Gheblawi M., Wang K., Viveiros A., Nguyen Q., Zhong J., Turner AJ, Raizada MK, Grant MB, Oudit GY Konwertujący angiotensynę 2: Receptor SARS-CoV-2 i regulator reniny -system angiotensyny: Obchody 20. rocznicy odkrycia ACE. Okr. Res. 2020; 126 :1456-1474. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
25. Warner FJ, Smith AI, Hooper NM, Turner AJ Enzym konwertujący angiotensynę-2: perspektywa molekularna i komórkowa. Komórka. Mol. Życie Sci. 2004; 61 : 2704–2713. doi: 10.1007/s00018-004-4240-7. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
26. Chen PI, Chang SC, Wu HY, Yu TC, Wei WC, Lin S., Chien CL, Chang MF Regulacja w górę liganda 2 chemokiny (motyw CC) przez sygnalizację ACE2 ostrego zespołu ostrego układu oddechowego. J. Virol. 2010; 84 : 7703–7712. doi: 10.1128/JVI.02560-09. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
27. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric RS, Li F. Rozpoznawanie receptora przez nowy koronawirus z Wuhan: analiza oparta na dziesięcioletnich badaniach strukturalnych koronawirusa SARS. J. Virol. 2020; 94 :e00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
28. Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W. i in. Kluczowa rola enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) w uszkodzeniu płuc wywołanym koronawirusem SARS. Nat. Med. 2005; 11 :875–879. doi: 10.1038/nm1267. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
29. Patra T., Meyer K., Geerling L., Isbell TS, Hoft DF, Brien J., Pinto AK, Ray RB, Ray R. Białko kolce SARS-CoV-2 promuje transsygnalizację IL-6 poprzez aktywację sygnalizacja receptora angiotensyny II w komórkach nabłonka. PLoS Patog. 2020; 16 :e1009128. doi: 10.1371/journal.ppat.1009128. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
30. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Przeżycie u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym. Wyniki z krajowego rejestru perspektywicznego. Anny. Stażysta. Med. 1991; 115 :343–349. doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
31. Runo JR, Loyd JE Pierwotne nadciśnienie płucne. Lancet. 2003; 361 :1533-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(03)13167-4. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
32. Humbert M., Sitbon O., Yaïci A., Montani D., O’Callaghan DS, Jaïs X., Parent F., Savale L., Natali D., Günther S. i in. Przeżycie w kohortach incydentów i większości pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Eur. Oddech. J. 2010; 36 :549-555. doi: 10.1183/09031936.00057010. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
33. Thenappan T., Shah SJ, Rich S., Tian L., Archer SL, Gomberg-Maitland M. Przeżycie w tętniczym nadciśnieniu płucnym: ponowna ocena równania stratyfikacji ryzyka NIH. Eur. Oddech. J. 2010; 35 : 1079–1087. doi: 10.1183/09031936.00072709. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
34. Benza RL, Miller DP, Frost A., Barst RJ, Krichman AM, McGoon MD Analiza oceny punktowej alokacji płuc ryzyka zgonu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym na podstawie danych z rejestru REVEAL. Przeszczep. 2010; 90 :298–305. doi: 10.1097/TP.0b013e3181e49b83. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
35. Olsson KM, Delcroix M., Ghofrani HA, Tiede H., Huscher D., Speich R., Grünig E., Staehler G., Rosenkranz S., Halank M. i in. Przeciwzakrzepowe i przeżycie w tętniczym nadciśnieniu płucnym: wyniki z porównawczego, prospektywnego rejestru nowo rozpoczętych terapii nadciśnienia płucnego (COMPERA) Circulation. 2014; 129 :57–65. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004526. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
36. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R., Frantz R., Khanna D., Kurzyna M., Langleben D., Manes A., Satoh T., Torres F. i in. Definicje i diagnostyka nadciśnienia płucnego. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 :D42–D50. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.032. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
37. Nuche J., Segura de la Cal T., López Guarch CJ, López-Medrano F., Pérez-Olivares Delgado C., Arribas Ynsaurriaga F., Delgado JF, Ibáñez B., Oliver E., Escribano Subías P. Wpływ choroby koronawirusowej 2019 na krążenie płucne. Szczególny scenariusz przedwłośniczkowego nadciśnienia płucnego. Diagnostyka. 2020; 10 :548. doi: 10.3390/diagnostyka10080548. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
38. Potus F., Mai V., Lebret M., Malenfant S., Breton-Gagnon E., Lajoie AC, Boucherat O., Bonnet S., Provencher S. Nowe spostrzeżenia na temat naczyniowych konsekwencji płucnych COVID-19. Jestem. J. Physiol. Komórka płuc. Mol. Fizjol. 2020; 319 : L277–L288. doi: 10.1152/ajplung.00195.2020. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
39. Montani D., Seferian A., Savale L., Simonneau G., Humbert M. Tętnicze nadciśnienie płucne wywołane przez leki: niedawna epidemia. Eur. Oddech. Wersja 2013; 22 :244-250. doi: 10.1183/09059180.00003313. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
40. Fishman AP Aminorex do Fen/Phen. Krążenie. 1999; 99 :156-161. doi: 10.1161/01.CIR.99.1.156. [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
41. Xie X., Zhong Z., Zhao W., Zheng C., Wang F., Liu J. CT klatki piersiowej na typową chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) zapalenie płuc: Związek z ujemnymi wynikami testów RT-PCR. Radiologia. 2020; 296 :E41–E45. doi: 10.1148/radiol.2020200343. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
42. Bai HX, Hsieh B., Xiong Z., Halsey K., Choi JW, Tran TML, Pan I., Shi LB, Wang DC, Mei J. i in. Wyniki radiologów w różnicowaniu COVID-19 od wirusowego zapalenia płuc nie związanego z COVID-19 w TK klatki piersiowej. Radiologia. 2020; 296 :E46-E54. doi: 10.1148/radiol.2020200823. bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
43. Dai L., Gao GF Wirusowe cele dla szczepionek przeciwko COVID-19. Nat. Wielebny Immunol. 2020: 1–10. doi: 10.1038 / s41577-020-00480-0. online przed drukiem. Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]

 

Amantadyna, ketamina i magnez w leczeniu COVID-19 – autorski projekt dr. hab. Cezarego Pakulskiego

Suplementacja cynku wzmacnia zastosowanie leków przeciwwirusowych przeciwko SARS-CoV-2

Covid – wirus SARS-CoV-2 oddziałuje z płytkami krwi