Czy szczepionka przeciwko koronawirusowi covid-19 to tykająca bomba zegarowa?

Po pierwsze, odłóżmy na bok debatę na temat tego, czy szczepionki działają i negatywnych konsekwencji zdrowotnych wynikających ze składników szczepionki. Bez względu na to, na jakim stanowisku stoisz w kwestii szczepionek, nie proszę nikogo o kapitulację w tej sprawie. Proszę tylko o odłożenie tej kwestii na bok, ponieważ w tym przypadku argument ten jest zupełnie nieistotny. Nawet bez wprowadzania jakichkolwiek innych kwestii do debaty na temat szczepionek, szczepionka na koronawirusa jest wysoce niebezpiecznym przedsięwzięciem ze względu na specyficzny mechanizm konia trojańskiego znany jako wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE). Niezależnie od czyjegoś przekonania co do szczepionek, kwestię tę należy przyznać. W pozostałej części tego artykułu wyjaśnię, jak działa ADE i jakie niebezpieczeństwa może przynieść w przyszłości.

Aby szczepionka zadziałała, nasz układ odpornościowy musi zostać pobudzony do produkcji neutralizującego przeciwciała, w przeciwieństwie do przeciwciał nieneutralizujących. Neutralizujące przeciwciało to takie, które może rozpoznawać i wiązać się z pewnym regionem („epitopem”) wirusa, co z kolei powoduje, że wirus nie wnika lub nie replikuje się w komórkach.

Nieneutralizujące przeciwciało to takie, które może wiązać się z wirusem, ale z jakiegoś powodu przeciwciało nie jest w stanie zneutralizować zakaźności wirusa. Może się to zdarzyć, na przykład, jeśli przeciwciało nie wiąże się wystarczająco mocno z wirusem lub procent powierzchni wirusa pokrytego przeciwciałem jest zbyt niski lub stężenie przeciwciała nie jest wystarczająco wysokie. Zasadniczo istnieje pewien rodzaj ogólnego wiązania przeciwciała z wirusem, ale nie jest ono w stanie zneutralizować wirusa.

Z czym wiąże się ADE? Dokładny mechanizm ADE w SARS nie jest znany, ale wiodąca teoria jest opisana w następujący sposób: W przypadku niektórych wirusów wiązanie nieneutralizującego przeciwciała z wirusem może skierować wirusa do wejścia i zakażenia komórek odpornościowych. Dzieje się to poprzez receptor zwany FcγRII. FcγRII ulega ekspresji na zewnątrz wielu tkanek naszego ciała, w szczególności w makrofagach pochodzących z monocytów, które są rodzajem białych krwinek. Innymi słowy, obecność nieneutralizującego przeciwciała kieruje teraz wirusa do zakażenia komórek układu odpornościowego, a wirusy te są następnie w stanie replikować się w tych komórkach i siać spustoszenie w odpowiedzi immunologicznej. Jeden koniec przeciwciała chwyta wirusa, a drugi koniec przeciwciała chwyta komórkę odpornościową. Zasadniczo nieneutralizujące przeciwciało umożliwia wirusowi jazdę w celu zakażenia komórek odpornościowych. Możesz to zobaczyć na powyższym obrazku.

Może to spowodować reakcję hiper-zapalną, burzę cytokin i ogólne rozregulowanie układu odpornościowego, co pozwala wirusowi powodować większe uszkodzenia naszych płuc i innych narządów naszego ciała. Ponadto nowe typy komórek w całym naszym ciele są obecnie podatne na infekcje wirusowe ze względu na dodatkową drogę wnikania wirusa, którą ułatwia receptor FcγRII, który jest wyrażany w wielu różnych typach komórek.

Oznacza to, że możesz otrzymać szczepionkę, która spowoduje, że twój układ odpornościowy wytworzy przeciwciało przeciwko szczepionce, a wtedy, gdy twoje ciało zostanie faktycznie zakwestionowane prawdziwym patogenem, infekcja jest znacznie gorsza niż gdybyś nie był zaszczepiony. .

Ponownie, nie jest to widoczne we wszystkich wirusach, a nawet we wszystkich szczepach danego wirusa, i jest wiele rzeczy, których naukowcy nie rozumieją na temat pełnego zestawu czynników, które dyktują, kiedy i czy może wystąpić ADE. Jest całkiem prawdopodobne, że czynniki genetyczne, a także stan zdrowia jednostki mogą odgrywać rolę w modulowaniu tej odpowiedzi. To powiedziawszy, istnieje wiele badań (w sekcji referencyjnej poniżej), które pokazują, że ADE jest trwałym problemem związanym z koronawirusami w ogóle, aw szczególności z wirusami powiązanymi z SARS. Mniej wiadomo oczywiście o SARS-CoV-2, ale podobieństwa genetyczne i strukturalne między SARS-CoV-2 i innymi koronawirusami silnie sugerują, że ryzyko to jest realne.

Udowodniono, że ADE jest poważnym wyzwaniem w przypadku szczepionek przeciwko koronawirusowi i jest to główny powód, dla którego wiele z nich zawiodło we wczesnych badaniach in vitro lub na zwierzętach. Na przykład makaki rezus, które zostały zaszczepione białkiem Spike wirusa SARS-CoV, wykazywały ciężkie ostre uszkodzenie płuc po ekspozycji na SARS-CoV, podczas gdy małpy, które nie zostały zaszczepione, nie. Podobnie myszy, które były immunizowane jedną z czterech różnych szczepionek SARS-CoV, wykazywały zmiany histopatologiczne w płucach z naciekiem eozynofili po prowokacji wirusem SARS-CoV. Nie wystąpiło to w grupie kontrolnej, która nie została zaszczepiona. Podobny problem wystąpił przy opracowywaniu szczepionki przeciwko FIPV, czyli koronawirusowi kotów.

Inhalacje Wodorem molekularnym H2

Aby szczepionka zadziałała, twórcy szczepionki będą musieli znaleźć sposób na obejście problemu ADE. Będzie to wymagało bardzo nowatorskiego rozwiązania i może być nieosiągalne lub przynajmniej przewidywalne. Ponadto szczepionka nie może wywoływać ADE w kolejnych szczepach SARS-CoV-2, które pojawiają się z czasem, ani w innych endemicznych koronawirusach, które krążą co roku i powodują przeziębienie.

Głównym wyzwalaczem ADE jest mutacja wirusowa. Zmiany w sekwencji aminokwasowej białka Spike Protein (które jest białkiem wirusa, które ułatwia wejście do naszych komórek poprzez receptor ACE2) mogą powodować dryf antygenowy. Oznacza to, że przeciwciało, które kiedyś było neutralizujące, może stać się przeciwciałem nieneutralizującym, ponieważ antygen nieco się zmienił.. Dlatego mutacje w białku Spike, które naturalnie występują w koronawirusach, mogą przypuszczalnie powodować ADE. Ponieważ tych przyszłych szczepów nie można przewidzieć, nie można przewidzieć, czy ADE stanie się problemem w przyszłości.

Ten nieodłączny problem nieprzewidywalności jest uwydatniony w następującym scenariuszu: Szczepionka na koronawirusa może początkowo nie być niebezpieczna. Jeśli wstępne testy wypadną pozytywnie, prawdopodobnie zostaną przeprowadzone masowe szczepienia dużej części populacji. W pierwszym roku lub dwóch może się wydawać, że nie ma rzeczywistego problemu z bezpieczeństwem, az czasem większy procent światowej populacji zostanie zaszczepiony z powodu tego postrzeganego „bezpieczeństwa”. W tym okresie przejściowym wirus jest zajęty mutacją. Ostatecznie przeciwciała, które zaszczepione osoby unoszą się w krwiobiegu, stają się teraz nieneutralizujące, ponieważ nie wiążą się z wirusem z takim samym powinowactwem z powodu zmiany strukturalnej wynikającej z mutacji. Zmniejszające się stężenia przeciwciał w czasie również przyczyniłyby się do tego przesunięcia w kierunku braku neutralizacji. Gdy te wcześniej zaszczepione osoby zostaną zarażone tym innym szczepem SARS-CoV-2, mogą doświadczyć znacznie cięższej reakcji na wirusa.

Jak na ironię, w tym scenariuszu szczepionka spowodowała, że ​​wirus stał się bardziej patogenny, a nie mniej chorobotwórczy. Nie jest to coś, co producenci szczepionek byliby w stanie przewidzieć lub przetestować z jakimkolwiek poziomem prawdziwej pewności na początku, a stanie się to oczywiste dopiero w późniejszym czasie.

Jeśli i kiedy to nastąpi, kto będzie odpowiedzialny?

Czy ten przemysł szczepionkowy wie o tym problemie? Odpowiedź brzmi: tak, robią.

Cytując Nature Biotechnology aktualności artykuł opublikowany w dniu 5 czerwca ^th , 2020:

„Ważne jest, aby o tym rozmawiać [ADE]” – mówi Gregory Glenn, prezes działu badań i rozwoju w firmie Novavax, która w maju rozpoczęła badanie szczepionki COVID-19. Ale „nie możemy być przesadnie ostrożni. Ludzie umierają. Dlatego musimy być tutaj agresywni. „”

I z tego samego artykułu:

„ADE” jest prawdziwym problemem ”, mówi wirusolog Kevin Gilligan, starszy konsultant Biologics Consulting, który doradza w zakresie szczegółowych badań bezpieczeństwa.„ Ponieważ jeśli broń zostanie przeskoczona, a szczepionka jest szeroko rozpowszechniona, która wzmaga chorobę, byłoby gorzej niż faktycznie nie robić żadnych szczepień. „”

Przemysł szczepionkowy jest świadomy tego problemu. Stopień, w jakim traktują to poważnie, to inna kwestia.

Chociaż wielu twórców szczepionek jest świadomych problemu, niektórzy z nich podchodzą do problemu z bardziej liberalnym podejściem. Postrzegają ten problem jako „teoretyczny”, a nie gwarantowany, przy założeniu, że próby na zwierzętach powinny wykluczyć potencjał ADE u ludzi.

Na marginesie, przeprowadzanie „wyzwań” badań na ludziach nie jest etyczne. Jednak badania prowokacyjne są prowadzone na zwierzętach. Innymi słowy, badanie kliniczne szczepionki nie obejmuje podania szczepionki osobie, a następnie wystawienia tej osoby na działanie wirusa po szczepieniu w celu monitorowania jej reakcji. W badaniach klinicznych ludziom podaje się tylko szczepionkę, nie są one później „prowokowane” wirusem. W badaniach na zwierzętach przeprowadzają test prowokacyjny, aby obserwować, jak zwierzęta reagują na zakażenie rzeczywistym wirusem po zaszczepieniu.

Czy prowadzenie badań na zwierzętach rozwiąże problem i wyeliminuje ryzyko?

Ani trochę.

Anne De Groot, dyrektor generalny EpiVax twierdzi, że testy bezpieczeństwa szczepionek u naczelnych nie gwarantują bezpieczeństwa u ludzi, głównie dlatego, że naczelne wyrażają różne cząsteczki głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) , co zmienia prezentację epitopów i odpowiedź immunologiczną. Zwierzęta i ludzie są do siebie podobni, ale są też bardzo różni. Ponadto, jak wskazano powyżej, rozwój różnych szczepów wirusów w kolejnych latach może stanowić poważny problem niewidoczny podczas wstępnych badań bezpieczeństwa zarówno u ludzi, jak i zwierząt.

A co z niezaszczepionymi osobami, które są naturalnie zakażone wirusem i wytwarzają przeciwciała? Czy ci ludzie mogą doświadczyć ADE na przyszły szczep SARS-CoV-2?

Reakcja ADE jest w rzeczywistości znacznie bardziej skomplikowana niż obraz, który nakreśliłem powyżej. Istnieją inne konkurujące i niekonkurencyjne czynniki w naszym układzie odpornościowym, które przyczyniają się do odpowiedzi ADE, z których wiele nie jest w pełni poznanych. Częścią tego równania jest różnorodność różnych typów komórek T, które modulują tę odpowiedź, a te komórki T odpowiadają na inne części (epitopy) wirusa. W szczepionce nasz organizm jest zwykle prezentowany przez niewielką część wirusa (jak białko Spike) lub zmodyfikowany (atenuowany lub martwy) wirus, który jest łagodniejszy. Szczepionka nie wystawia całego naszego układu odpornościowego na działanie prawdziwego wirusa.

Te typy szczepionek będą wywoływać jedynie przeciwciała, które rozpoznają część wirusa obecną w szczepionce. Inne części wirusa nie są reprezentowane w puli przeciwciał. W tym scenariuszu jest znacznie bardziej prawdopodobne, że przeciwciała wywołane przez szczepionkę mogą zostać przekształcone jako przeciwciała nieneutralizujące, ponieważ cały wirus nie jest pokryty przeciwciałami, a jedynie część, która została wykorzystana do opracowania szczepionki.

W prawdziwej infekcji nasz układ odpornościowy jest narażony na każdy zakamarek całego wirusa i jako taki nasz układ odpornościowy wytwarza panaceum przeciwciał, które rozpoznają różne części wirusa, a tym samym pokrywają więcej wirusa i neutralizują to.Ponadto nasz układ odpornościowy rozwija odpowiedzi komórek T na setki różnych epitopów peptydowych w obrębie wirusa; podczas gdy w szczepionce nie ma wielu odpowiedzi komórek T. Naukowcy są już świadomi, że odpowiedź komórek T odgrywa wspólną rolę w rozwoju lub braku odpowiedzi ADE.

Opierając się na tych różnicach i wypaczonej odpowiedzi immunologicznej, która jest nieodłącznym elementem szczepionek, uważam, że ryzyko ADE jest o rząd wielkości większe w układzie odpornościowym aktywowanym szczepionką, a nie w układzie odpornościowym aktywowanym wirusem.. Z pewnością stanie się to bardziej widoczne w miarę postępu COVID-19 na przestrzeni lat, ale ciężar dowodu spoczywa na barkach przemysłu szczepionkowego, aby wykazać, że ADE nie podniesie swojej brzydkiej głowy w najbliższej lub dalszej perspektywie. Po podaniu szczepionki i wytworzeniu przez ludzi przeciwciał przeciwko błędnemu przedstawieniu wirusa nie można tego cofnąć. Znowu jest to problem, który może się ujawnić w późniejszym terminie.

Chociaż ten artykuł skupiał się na problemie ADE, nie jest to jedyna ścieżka czy mechanizm, który może stanowić problem dla osób zakażonych po szczepieniu.Innym szlakiem kieruje immunopatologia Th2, w której wadliwa odpowiedź limfocytów T inicjuje alergiczną reakcję zapalną. Drugi szlak opiera się na rozwoju wadliwych przeciwciał, które tworzą kompleksy immunologiczne, które następnie aktywują układ dopełniacza, aw konsekwencji uszkadzają drogi oddechowe. Te ścieżki są również potencjalnym ryzykiem dla SARS-CoV-2.

Gaz Browna dla zdrowia: tło, obserwacje i dane medyczne

Obecnie śmiertelność wirusa szacuje się na około 0,26%, a liczba ta wydaje się spadać, ponieważ wirus naturalnie atenuuje się w populacji.Byłoby wielkim wstydem zaszczepić całą populację przeciwko wirusowi o tak niskim współczynniku śmiertelności, zwłaszcza biorąc pod uwagę znaczne ryzyko, jakie stwarza ADE. Uważam, że ryzyko rozwoju ADE u zaszczepionej osoby będzie znacznie większe niż 0,26%, a zatem szczepionka może pogorszyć, a nie poprawić, problem. Byłoby największym błędem stulecia, gdyby śmiertelność tego wirusa wzrosła w nadchodzących latach z powodu naszych niechlujnych, przypadkowych, pośpiesznych wysiłków w celu opracowania szczepionki z tak niskim progiem testów bezpieczeństwa i perspektywą czającego się ADE w cieniu. Mam nadzieję (i to jest duża nadzieja), że ta szczepionka NIE BĘDZIE OBOWIĄZKOWA.

Miejmy nadzieję, że wiesz teraz trochę więcej na temat wzmocnienia zależnego od przeciwciał i prawdziwych, nieprzewidywalnych niebezpieczeństw związanych ze szczepionką na koronawirusa. Ostatecznie twoje zdrowie powinno być twoją decyzją, a nie jakimś biurokratą, który nie wie nic o biologii molekularnej.

ODNIESIENIA

Garber K. Twórcy szczepionek przeciwko koronawirusowi obawiają się błędnych przeciwciał. Nature Biotechnology. 5 czerwca 2020 r.

Wan, Yushun i in. „Mechanizm molekularny zależnego od przeciwciał wzmocnienia wnikania koronawirusa”. Journal of virology 94,5 (2020)

Yang, Zhi-yong i wsp. „Unikanie neutralizacji przeciwciał w pojawiających się koronawirusach zespołu ostrej niewydolności oddechowej”. Proceedings of the National Academy of Sciences 102.3 (2005): 797-801.

Ulrich, Henning, Micheli M. Pillat i Attila Tárnok. „Gorączka denga, COVID-19 (SARS-CoV-2) i wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE): perspektywa”. Cytometria część A (2020).

Wang, Sheng-Fan i in. „W zakażeniu koronawirusem SARS zależnym od przeciwciał pośredniczą przeciwciała przeciwko białkom wypustek”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych 451.2 (2014): 208-214.

Tseng C Te, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, Newman PC, Garron T, Atmar RL i wsp. Immunizacja szczepionkami przeciwko koronawirusowi SARS prowadzi do immunopatologii płuc w przypadku zakażenia wirusem SARS. PLoS ONE. (2012) 7: 35421.

Tetro, Jason A. „Czy COVID-19 otrzymuje ADE od innych koronawirusów?” Mikroby i infekcje 22.2 (2020): 72-73

Hohdatsu, Tsutomu i in. „Zależne od przeciwciał wzmocnienie zakażenia zakaźnym wirusem zapalenia otrzewnej kotów w makrofagach pęcherzyków płucnych kotów i linii ludzkich monocytów U937 przez surowicę kotów zakażonych eksperymentalnie lub naturalnie koronawirusem kotów”. Journal of weterynaryjnych nauk medycznych 60.1 (1998): 49-55.

Leung, Hiu-lan, Nancy. Mechanizm wzmocnienia zależnego od przeciwciał w zakażeniu koronawirusem ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (praca dyplomowa). Biblioteki Uniwersytetu w Hongkongu.

Yip, MS i in. „Zależne od przeciwciał wzmocnienie zakażenia koronawirusem SARS i jego rola w patogenezie SARS”. Hong Kong Med J 22,3 Suplement 4 (2016): 25-31.

Yip, Ming Shum i wsp. „Zależne od przeciwciał zakażenie ludzkich makrofagów przez koronawirusa ostrego zespołu oddechowego”. Czasopismo wirusologiczne 11.1 (2014): 1-11.

Corapi, WAYNE V., CW Olsen i FREDRIC W. Scott. „Analiza przeciwciał monoklonalnych w zakresie neutralizacji i zależnego od przeciwciał wzmocnienia wirusa zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów”. Journal of virology 66.11 (1992): 6695-6705.

Takano, Tomomi i in. „Zależne od przeciwciał wzmocnienie zakażenia koronawirusem jelitowym kotów serotypu II w pierwotnych monocytach kotów”. Archiwa wirusologii 162.11 (2017): 3339-3345.

Yip, Ming S. i in. „Badanie wzmocnienia zależnego od przeciwciał (ADE) zakażenia koronawirusem SARS i jego roli w patogenezie SARS.Postępowanie BMC . Vol. 5. Nie. S1. BioMed Central, 2011.

Fierz, Walter i Brigitte Walz. „Wzmocnienie zależne od przeciwciał z powodu pierwotnego grzechu antygenowego i rozwoju SARS”. Frontiers in immunology 11 (2020).

Ricke, Darrell i Robert W. Malone. „Analiza medycznych środków zaradczych pod kątem 2019-nCoV i ryzyka szczepionek dla wzmocnienia zależnego od przeciwciał (ADE)”. Dostępne pod numerem SSRN 3546070 (2020).

Jaume, Martial i in. „Przeciwciała w postaci kolców koronawirusa przeciwko ciężkiemu zespołowi ostrego układu oddechowego wywołują zakażenie ludzkich komórek odpornościowych poprzez szlak FcγR niezależny od pH i proteazy cysteinowej”. Journal of virology 85.20 (2011): 10582-10597.

Peron, Jean Pierre Schatzmann i Helder Nakaya. „Wrażliwość osób starszych na zakażenie SARS-CoV-2: nadekspresja ACE-2, wydalanie i wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE)”. Kliniki 75 (2020).

Yong, Chean Yeah i wsp. „Niedawne postępy w opracowywaniu szczepionek przeciwko koronawirusowi z zespołem oddechowym na Bliskim Wschodzie”. Frontiers in microbiology 10 (2019): 1781.

Wang, Qidi, et al. „Immunodominujące epitopy koronawirusa SARS u ludzi wywołały zarówno wzmacniający, jak i neutralizujący wpływ na infekcję u naczelnych innych niż ludzie”. Choroby zakaźne ACS 2.5 (2016): 361-376.

Olsen, CHRISTOPHER W. i in. „Przeciwciała monoklonalne przeciwko białku wypustek wirusa zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów pośredniczą w zależnym od przeciwciał wzmocnieniu infekcji kocich makrofagów”. Journal of virology 66,2 (1992): 956-965.

Hotez, Peter J., Maria Elena Bottazzi i David B. Corry. „Potencjalna rola odpowiedzi immunologicznej TH17 w immunopatologii koronawirusa i wzmocnieniu odporności wywołanym przez szczepionkę”. (2020).

Morens DM. Zależne od przeciwciał wzmocnienie infekcji i patogeneza choroby wirusowej. Clin Infect Dis. (1994) 19: 500–12

Liu L , Wei Q , Lin Q , Fang J , Wang H , Kwok H , Tang H ,Nishiura K , Peng J , Tan Z i wsp. IgG anty-spike powoduje ciężkie ostre uszkodzenie płuc poprzez wypaczenie odpowiedzi makrofagów podczas ostrej infekcji SARS-CoV . JCI Insight.2019 ; 4 ( 4 ): e123158 .

de Alwis R , Chen S , Gan ES , Ooi EE . Wpływ wzmocnienia odporności na poliklonalną terapię globuliną hiperimmunizowaną Covid-19 i rozwój szczepionek. EBioMedicine2020 ; 55 : 102768.