Suplementacja cynkiem zwiększa skuteczność chlorochiny / hydroksychlorochiny, aby wygrać walkę z COVID-19

Tło hipotezy

Od grudnia 2019 r. Nowy koronawirus 2 z ciężkim ostrym zespołem oddechowym, oznaczony jako SARS-CoV-2, szybko rozprzestrzenił się w prawie każdym kraju powodującym zapalenie płuc wywołane przez koronawirusa-19 (COVID-19). Według strony internetowej Johns Hopkins CSSE https://coronavirus.jhu.edu/map.html na dzień 22-04-2020 na całym świecie było ponad 2500000 udokumentowanych przypadków, 178 371 zgonów ze śmiertelnością w poszczególnych krajach przekraczającą 10% w Hiszpanii. , Włochy, Francja i Wielka Brytania [1] . Zaobserwowano, że zachorowalność i śmiertelność rosną wraz z wiekiem i chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca, choroba wieńcowa czy przewlekła obturacyjna choroba płuc [2] .

Obecnie nie ma zatwierdzonych szczepionek ani terapii farmaceutycznych do zapobiegania zakażeniu SARS-CoV-2 lub leczenia COVID-19. Prowadzone są szeroko zakrojone globalne wysiłki badawcze w celu zidentyfikowania konkretnych strategii szczepień i celów farmaceutycznych. Jednak opracowanie konkretnej szczepionki nie jest oczekiwane przez co najmniej 12–18 miesięcy ze względu na wymagany czas na badania, ocenę i zatwierdzenie przez organy regulacyjne. Na całym świecie dystans społeczny i samo-kwarantanna są obecnie jedynymi środkami ochronnymi, które spowalniają tempo zakażeń SARS-CoV-2 i pomagają powstrzymać nowy koronawirus przed przytłoczeniem systemów opieki zdrowotnej. Niemniej jednak każdego dnia liczba zgonów związanych z COVID-19 wciąż rośnie, dlatego zmiana przeznaczenia dostępnych i zatwierdzonych leków stała się wykonalną strategią leczenia w najbliższym czasie [3].. W związku z tym zidentyfikowano i wyselekcjonowano potencjalnie odpowiednie leki przeciwwirusowe i immunomodulujące [4] .

Jedną z obiecujących możliwości może być kliniczne zastosowanie doustnych leków wydawanych na receptę, chlorochiny (CQ) i hydroksychlorochiny (HCQ), stosowanych w leczeniu malarii i niektórych stanów zapalnych [4] . Aktywność in vitro przeciwko SARS-CoV-2 została wykazana w obu przypadkach [5] . W niedawnym badaniu klinicznym w Chinach wykazano, że leczenie CQ u pacjentów z COVID-19 przyniosło korzyść kliniczną w porównaniu z leczeniem kontrolnym [6] .

Inhalacja wodorem H2 cząsteczkowego w leczeniu zakażenie wirusem COVID-19

Wyniki otwartego nierandomizowanego badania klinicznego z HCQ i azytromycyną we Francji potwierdzają te ustalenia [7] . W oparciu o te ograniczone dane in vitro i kliniczne, CQ i HCQ są obecnie zalecane do leczenia hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w coraz większej liczbie krajów, a FDA właśnie przyznała awaryjne zezwolenie na oba te przypadki.

Większa liczba badań klinicznych w celu dalszego zbadania korzyści z CQ i HCQ w COVID-19 jest już zainicjowana w Chinach i innych krajach [8] . Chociaż Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i inne organizacje zalecają CQ / HCQ do testowania w walce z pandemią COVID-19, wiele pytań pozostaje dotyczących projektu prowadzonych lub trwających badań klinicznych z CQ / HCQ i wniosków wyciągniętych z odpowiednich wyników [9 ] .

WHO ogłosiła niedawno rozpoczęcie tzw. „Trialu Solidarności”, do którego lekarze z całego świata mogą bez problemu przystąpić bez wielu biurokratycznych barier [9] . Początkowo zalecono ocenę czterech leków w tym badaniu w monoterapii lub w skojarzeniu:

– CQ i HCQ, wcześniej stosowane w leczeniu malarii

– Remdesivir, opracowany do leczenia wirusa Ebola

– Lopinawir i rytonawir stosowane w skojarzeniu w leczeniu HIV

– Lopinawir i rytonawir z interferonem beta

Przeciwwirusowy analog nukleozydu, remdesivir, podawano pacjentom z potwierdzonymi, ciężkimi zakażeniami SARS-CoV-2 w Stanach Zjednoczonych, Europie i Japonii [4] .

Inne terapie oceniano w badaniach klinicznych na ludziach podczas poprzednich epidemii koronawirusa (SARS-CoV w 2002/2003 i MERS-CoV w 2012) i obejmują one lopinawir i rytonawir z interferonem beta lub bez niego [4] .

Nie wiadomo jednak, czy te proponowane strategie są skuteczne w leczeniu pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 z COVID-19. Na przykład lopinawir i rytonawir już nie wykazały korzystnych efektów klinicznych w porównaniu ze standardowym leczeniem w niedawno opublikowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z COVID-19 przeprowadzonym w Chinach [10] .

Oczekuje się, że lista leków i związków WHO będzie w dalszym ciągu uzupełniana o innych kandydatów planowanych do badań w ramach procesu solidarnościowego [9] .

Czy jest lekarstwo na COVID-19 i kto je ukrywa ?

Stwierdzenie hipotezy

CQ i metabolit HCQ to dobrze znane leki w zakresie farmakologii, zatwierdzonych wskazań, dawkowania, odpowiedniej populacji pacjentów, a także skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Oba leki działają jako słabe zasady i są znane z gromadzenia się w endosomach, lizosomach lub pęcherzykach Golgiego w komórkach, co powoduje wzrost pH w tych przedziałach [11] . Wzrost pH, zwłaszcza w lizosomach, może zakłócać zależne od pH etapy replikacji SARS-CoV-2, takie jak fuzja i usuwanie powłoki [12] . Ponieważ koronawirus do prawidłowego funkcjonowania wymaga zakwaszenia endosomów [12] , spekuluje się, że wzrost pH w przedziałach wewnątrzkomórkowych może być ważnym efektem hamującym CQ i prawdopodobnie HCQ w leczeniu pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.[8] .

Ciekawe nowe odkrycie wykazało, że CQ ma właściwości jonoforu cynku i specyficznie kieruje zewnątrzkomórkowy pierwiastek śladowy cynk do lizosomów wewnątrzkomórkowych [13] . Cynk jest podstawowym mikroelementem o ściśle regulowanym stężeniu ogólnoustrojowym i wewnątrzkomórkowym i jest fizjologicznie potrzebny do skutecznej odpowiedzi przeciwwirusowej [14] .

Z badań in vitro i niektórych badań klinicznych dobrze wiadomo, że cynk wywołuje aktywność wobec kilku wirusów [14] . Rzeczywiście wykazano, że cynk hamuje aktywność polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp) wirusa zapalenia wątroby typu E [15] . Następnie wykazano in vitro, że cynk hamował aktywność koronawirusa RdRp, a jonofory cynku blokowały replikację koronawirusa [16] . Pomimo dobrze znanego działania przeciwwirusowego cynku i możliwych właściwości CQ / HCQ jako jonoforu cynku, połączenie cynku z jednym z tych uznanych leków w celu uzyskania addytywnego lub nawet synergicznego działania przeciwwirusowego wymaga jeszcze potwierdzenia.

Cynk jest ogólnym stymulatorem odporności przeciwwirusowej [14] . W kontekście zachorowalności i umieralności na COVID-19 niedobór cynku może mieć znaczenie dla wyników populacji pacjentów z ciężkimi przebiegami klinicznymi COVID-19, w tym pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą, chorobą wieńcową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Ponadto pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i chorobami układu krążenia są często leczeni hydrochlorotiazydem, inhibitorami konwertazy angiotensyny i antagonistami receptora angiotensyny 2, co może skutkować zwiększonym wydalaniem cynku z moczem, a następnie ogólnoustrojowym niedoborem cynku [17] . Niedobór cynku wykazano również u pacjentów z cukrzycą [18]. Obniżone poziomy cynku w osoczu są nawet obecne u dużej liczby zdrowych starszych pacjentów [19] . Badanie NHANES III wykazało, że 35–45% dorosłych w wieku 60 lat lub starszych miało spożycie cynku poniżej szacowanego średniego zapotrzebowania 6 ^. 8 mg / dzień dla starszych kobiet i 9 ^. 4 mg / dzień dla starszych mężczyzn. 20–25% osób starszych nadal miało niewystarczające spożycie cynku, nawet jeśli rozważano spożycie zarówno z pożywienia, jak i suplementów diety [20]. Można spekulować, że również młodsi dorośli, a nawet niemowlęta i młodzież z obecnym niedoborem cynku mogą być bardziej narażeni na ciężkie kursy zakażeń SARS-CoV-2. Dlatego stawiamy hipotezę, że skuteczna suplementacja cynku podczas leczenia COVID-19 za pomocą CQ i HCQ, które mają właściwości jonoforu cynku, może skutkować ogólnie zwiększonym wewnątrzkomórkowym poziomem cynku, a konkretnie w lizosomach. Wyższe wewnątrzkomórkowe poziomy cynku mogą skutkować skuteczniejszym hamowaniem RdRp, a tym samym skuteczniejszym hamowaniem wewnątrzkomórkowej replikacji SARS-CoV-2, potencjalnie poprawiając wyniki kliniczne pacjentów z COVID-19 leczonych CQ lub HCQ. Należy potwierdzić, czy ta kumulacja i efekt leczenia może w wystarczającym stopniu wystąpić w odpowiedniej tkance płucnej pacjentów z COVID-19.

Fluwoksamina – lekarstwo na Covid-19 – ! ZERO ! – żadnej hospitalizacji przy wczesnym podawaniu – badanie !

Testowanie hipotezy

Ze względu na istniejące istotne dowody proponujemy zmianę obecnych projektów badań klinicznych, aby przetestować tę hipotezę w leczeniu pacjentów z COVID-19, włączając co najmniej jedną grupę terapeutyczną z doustnym CQ lub HCQ w połączeniu z cynkiem. Jednak ze względu na lepszy kliniczny profil bezpieczeństwa preferowane powinno być HCQ. Aby uniknąć międzyosobniczych różnic w szybkości wchłaniania po podaniu doustnym oraz ze względu na możliwe skutki uboczne doustnej suplementacji cynkiem ze strony przewodu pokarmowego, zaleca się szczególnie pacjentom szpitalnym stosowanie preparatów cynkowych do podawania pozajelitowego, które zostały zatwierdzone i są już stosowane klinicznie. W przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których istnieje spodziewane wysokie ryzyko wystąpienia ciężkiego COVID-19, należy rozważyć doustne podanie wystarczających dawek cynku.[20] . W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu doustna suplementacja cynku 45 mg cynku dziennie przez 12 miesięcy wykazała istotnie mniejszą częstość zakażeń u osób starszych i była bardzo dobrze tolerowana [21] .

W pierwszym ramieniu badania klinicznego, np. W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym, zalecamy stosowanie HCQ w dawkach dziennych i czasie trwania leczenia zgodnie z niedawno badanymi [7] . W grupie porównawczej podobne dawki dobowe HCQ należy łączyć z cynkiem podawanym pozajelitowo lub doustnie. Ponieważ kompleksowe badania dotyczące dawek cynku mogą być obecnie niewykonalne, ale ze względu na konieczność zapewnienia wystarczającego bezpieczeństwa klinicznego, zalecamy podawanie cynku w zakresie górnej granicy dawkowania w oparciu o zalecane diety [20].. Tak więc, dla dorosłego mężczyzny lub kobiety z prawidłową czynnością nerek i bez przeciwwskazań można zastosować pozajelitową dawkę dobową 40 ​​mg cynku. W zależności od obserwowanej tolerancji, bezpieczeństwa i rosnącego doświadczenia klinicznego, całkowita dzienna dawka cynku może być dalej zwiększana lub zmniejszana według uznania lekarza.

Opierając się na prawdziwym dialogu, niektórzy lekarze kliniczni już stosują kombinację HCQ z doustnym cynkiem, często w potrójnym połączeniu z antybiotykiem azytromycyną. Zgodnie z jego własnym oświadczeniem i dostępnymi doniesieniami prasowymi, lekarz dr Vladimir Zelenko z Monroe w stanie Nowy Jork, USA, wyleczył już setki pacjentów z objawami podobnymi do koronawirusa opisaną potrójną kombinacją, co wskazuje na korzystny wynik kliniczny. Na podstawie osobistej komunikacji stosowano dotychczas następujący eksperymentalny schemat leczenia: HCQ 200 mg dwa razy dziennie, siarczan cynku 220 mg raz dziennie i azytromycyna 500 mg raz dziennie, każdy przez 5 dni. Szczegółowa analiza wyników pacjentów jest obecnie w toku i może wspierać wytyczne dotyczące praktyki klinicznej i projektowania potrzebnych randomizowanych badań klinicznych.

Budezonid wziewny lek na astmę w wczesnym leczeniu COVID-19 – kto ukrywa te informację ?

Wniosek

Nadal brakuje skuteczniejszych protokołów leczenia COVID-19 zapewniających krótsze pobyty w szpitalu, mniejszą potrzebę przedłużonej wentylacji mechanicznej i zmniejszenie liczby zgonów. Opierając się na dowodach na terapeutyczne działanie CQ / HCQ, ich możliwym działaniu farmakologicznym jako jonoforów cynku i prawdopodobnie niedocenianym specyficznym i niespecyficznym działaniu przeciwwirusowym cynku, stawiamy hipotezę, że połączenie CQ / HCQ z cynkiem w leczeniu pacjentów z COVID-19, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych, może przyczynić się do poprawy wyników klinicznych i ograniczenia śmiertelności z powodu COVID-19 [1] , [2] .

Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność połączenia CQ / HCQ z cynkiem, prawdopodobnie w potrójnym połączeniu z antybiotykiem takim jak azytromycyna, nadal stanowi dodatkową opcję, aby wygrać dzisiejszą walkę z COVID-19. Hipotezę tę można szybko ocenić, wprowadzając poprawki do odpowiedniego badania solidarnościowego wspieranego przez WHO lub innych badań. Ważnymi zaletami stosowania CQ lub najlepiej HCQ w połączeniu z cynkiem są szeroka dostępność, przystępna cena oraz wykazana skuteczność i bezpieczeństwo w zatwierdzonych i ustalonych klinicznie wskazaniach. Europejska Agencja Leków zaleca stosowanie CQ lub HCQ tylko w badaniach klinicznych lub programach stosowania doraźnego [22]. To, czy suplementacja cynku w połączeniu z CQ / HCQ powinna być zalecana u pacjentów wysokiego ryzyka, czy też młodszych pacjentów poza badaniami klinicznymi, jako podejście profilaktyczne lub terapeutyczne podczas pandemii SARS-CoV-2, należy obecnie rozważać tylko indywidualnie dla każdego przypadku. podstawa.

Konflikt interesów

Autor Roland Derwand jest / był w momencie pisania tego tekstu pracownikiem Alexion Pharma Germany GmbH. Autor Martin Scholz jest / był w czasie pisania zewnętrznego starszego doradcy firmy LEUKOCARE w Monachium, Niemcy.

Autorzy potwierdzają, że treść artykułu nie powoduje konfliktu interesów.