Dowody kliniczne na lepsze wyniki leczenia Covid-19 antagonistami histaminy (famotydyna) i aspiryną u 22,560 pacjentów

Wprowadzenie

Pandemia choroby koronawirusa 2019 (COVID-19) wzbudziła duże zainteresowanie terapeutycznym potencjałem zmienionych zastosowań leków o ugruntowanych korzyściach gastroenterologicznych, w tym tych, które zmniejszają wytwarzanie i wydzielanie kwasu w błonie śluzowej żołądka. ¹ Leki redukujące kwasowość należą do dwóch głównych klas, w oparciu o ich mechanizm działania (MOA): (i) Inhibitory pompy protonowej (PPI) sterycznie blokują pompy H ⁺ / K ⁺ -ATPazy, utrudniając ostatni etap uwalniania kwasu. (ii) histaminy H ₂ receptora antagonistów (H2RA) konkurencyjnie wiążą H2R typu sprzężonych z białkiem G receptora (GPCR), ² i blokują jego naturalnego stymulacji przez histaminę; famotydynę (np Pepcid ^® ) i ranitydyna (np Zantac^® ) są przykładowymi H2RA.

Między histaminą i H2RA z jednej strony istnieje skomplikowana i gęsta sieć powiązań funkcjonalnych, z drugiej zaś – odmienne ścieżki fizjologiczne. Szlaki te obejmują kontekst żołądkowo-jelitowy (redukcja kwasu), a także rozregulowane kaskady zapalne (burza cytokin), które prawdopodobnie leżą u podstaw patofizjologii COVID-19; te powiązania zostały niedawno poddane przeglądowi. ^2 , 3 Tutaj po prostu zauważamy, że rosnące dowody na skalę komórkową sugerują, że mechanistyczna podstawa domniemanej roli famotydyny w COVID-19 prawdopodobnie obejmuje rolę H2RA w porównaniu, na przykład, z bezpośrednim wiązaniem famotydyny z wirusową proteazą 3CL ^pro (i wynikłe zahamowanie) ⁴, jak pierwotnie podejrzewano w badaniach molekularnego dokowania.

Biorąc pod uwagę wiele możliwych mechanistycznych powiązań, o których mowa powyżej, famotydyna jest korzystna w leczeniu COVID-19, co ocenia się na podstawie wyników obejmujących (i) zdolność przenoszenia infekcji , (ii) wskaźniki ciężkości choroby (np. Prawdopodobieństwo dotarcia przypadków do punktu wentylacji, WHO) wskaźnik ciężkości) lub (iii) współczynniki śmiertelności ? Niestety ta kwestia pozostaje nierozwiązana, choć nie z powodu braku wysiłku: od pionierskiego raportu ⁵ o pozytywnych wynikach klinicznych stosowania famotydyny w leczeniu COVID-19, w minionym roku ponad 10 badań przesłuchiwało potencjalne korzyści terapeutyczne famotydyny.

 Wiele raportów zawarte na korzyść stosowania famotydyna (np bibl ^5 – 9), Które okazały się mało związku pomiędzy famotydyna (lub IPP) i środki, takie jak 30-dniowa śmiertelność ^10 – 12 (ranitydyna, inny H2RA było badane w jednym badaniu ¹³ ), a ostatnie badania wykazały, skojarzenie negatywny zarówno IPP i famotydyna. ¹⁴Każde z tych niezależnych badań miało charakter retrospektywny i obserwacyjny; większość była oparta na kohortach, a niektóre jako serie przypadków (np. śledzenie objawów w danych podłużnych); najczęściej oceniane przypadki szpitalne; a większość z nich próbowała wyjaśnić czynniki zakłócające i inne błędy (np. poprzez dopasowywanie wyniku skłonności). Biorąc pod uwagę dotychczas sprzeczne raporty, w szczególności dowody sugerujące korzystny wpływ famotydyny na śmiertelność i ogólną progresję choroby (np. Wentylacja mechaniczna), przeprowadziliśmy nową analizę, opisaną w niniejszym dokumencie.

Zauważamy, że wszystkie trzy równoległe ścieżki wyników – te wskazujące za i przeciw famotydynie, a także neutralne (tj. Brak powiązania) – opierają się na znacznie mniejszych zbiorach danych, niż zostały wyciągnięte w naszej obecnej pracy. Czy można wykryć jakiekolwiek korzystne skutki famotydyny w całej populacji, w skali międzynarodowej? Czy leczenie famotydyną w połączeniu z aspiryną, lekiem przeciwzapalnym o ogólnym zastosowaniu, działa synergistycznie? Czy stosowanie famotydyny koreluje z jakimikolwiek mierzalnymi parametrami, które mogą służyć jako biomarkery, być może dostarczając wskazówek mechanistycznych (np. Poziom białka C-reaktywnego [CRP] w surowicy jako wskaźnik zastępczy dla zapalenia i burzy cytokin)? Niniejsza praca stara się odpowiedzieć na te pytania.

Gaz Browna – Wodór dla zdrowia: tło, obserwacje i dane medyczne

Metody

Pobraliśmy dane z sieci badawczej COVID-19 dostarczonej przez TriNetX, obejmującej ≈400 mln pacjentów ze 130 organizacji opieki zdrowotnej w 30 krajach. TriNetX zapewnia globalną federacyjną sieć badań zdrowotnych zapewniającą dostęp do elektronicznej dokumentacji medycznej (diagnozy, procedury, leki, wartości laboratoryjne, informacje genomowe), a platforma TriNetX korzysta tylko z zagregowanych zliczeń i statystycznych podsumowań informacji pozbawionych elementów identyfikacyjnych; na platformie nie są udostępniane żadne chronione informacje zdrowotne (PHI) ani dane osobowe. Ta praca została zweryfikowana przez naszą radę IRB (ID śledzenia UVA IRB # 23100), która ustaliła, że ​​projekt nie spełnia kryteriów badań z udziałem ludzi; w związku z tym żadne dodatkowe przedłożenie / przegląd IRB nie zostało uznane za konieczne (przez IRB), aby kontynuować ten projekt. Przeanalizowaliśmy kohortę 22 osób,Antagoniści receptora ₁ / H ₂ , ze szczególnym uwzględnieniem 1379 ciężkich przypadków wymagających wspomagania oddychania (patrz diagram przepływu CONSORT, rysunek uzupełniający 1 ). Zdefiniowaliśmy śmierć jako główny rezultat i aby spróbować złagodzić mylące uprzedzenia, przeprowadziliśmy dopasowanie punktacji skłonności, aby uzyskać uwarstwione i zrównoważone podgrupy w zależności od wieku i płci; konkretnie, zbilansowaliśmy kohorty przy użyciu algorytmu zachłannego dopasowywania najbliższego sąsiada o grubości 0,25-krotności odchylenia standardowego. Obliczono miary związku, współczynniki ryzyka (RR) i ilorazy szans (OR) wraz z ich odpowiednimi 95% CI. Dla każdej analizy obliczono również krzywe przeżycia Kaplana-Meiera.

• Pobierz rysunek
• Otwórz w nowej karcie

Rysunek uzupełniający 1:

Schemat przepływu CONSORT dla tego badania.

• Pobierz rysunek
• Otwórz w nowej karcie

Ryc.1.

Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera przedstawiono dla pacjentów z COVID-19 z (kolor niebieski) lub bez (kolor czerwony) podwójnego leczenia skojarzonego famotydyną i aspiryną.

Wyniki i dyskusja

My analizie statystycznej wyników leczenia z (i) loratadyny antagoniści H1R (np Claritin ^® ) i cetyryzynę (np Zyrtec ^® ), (ii) famotydyna H2RA (iii) ogólnego przeznaczenia leku aspiryna, oraz (iv) połączenie famotydyny i aspiryny. W przypadkach, które osiągnęły punkt wsparcia oddechowego, stwierdziliśmy znacznie zmniejszone ryzyko zgonu podczas leczenia famotydyną (OR 0,73, CI 0,57 do 0,94; Tabela 1 , Pliki uzupełniające 1-4). Hogan i in. ⁶ ostatnio zasugerował, że podwójna blokada receptora histaminowego, skierowana jednocześnie na H ₁ i H ₂receptory, mogą poprawić wyniki kliniczne COVID-19; jednak w naszych kohortach nie stwierdzono znaczącej poprawy w porównaniu z samą famotydyną (OR 0,75, CI 0,39 do 1,46; pliki uzupełniające 5-8). Warto zauważyć, i być może nieoczekiwanie, połączenie famotydyny i aspiryny (344 ciężkie przypadki przed dopasowaniem) wykazało znaczącą synergiczną korzyść w zakresie przeżycia (OR 0,55, CI 0,39 do 0,78; pliki uzupełniające 9-12). Współczynnik ryzyka zgonu zmniejszył się o 32,5% – to ogromna korzyść, biorąc pod uwagę dotychczasowe ponad 2,6 miliona zgonów związanych z COVID-19.

Czy te ustalenia można pogodzić z niedawnymi badaniami (wspomnianymi powyżej) famotydyny i COVID-19? Janowitz i in. ⁷ opisało serię przypadków 10 nie hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, u których samodzielne podawanie famotydyny miało jednolicie korzystny wpływ na trajektorie choroby, w oparciu o ilościowe śledzenie objawów na podstawie danych podłużnych. Retrospektywne, jednoośrodkowe badania ^{5 , 6 , 8} również dały obiecujące wyniki, jeśli chodzi o zmniejszenie ryzyka pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do intubacji lub zgonu, dla stosowania famotydyny u 83 i 84 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, co odpowiada 9,5 i 5,1% odpowiednio analizowane kohorty pacjentów. ^5 , 8 Warto zauważyć, że zarówno Freed-berg i wsp.⁵ oraz Mather i in. ⁸ stwierdzili niższe poziomy markerów surowicy dla ciężkiej choroby (np. Ferrytyny, białka C-reaktywnego lub prokalcytoniny) w grupie famotydyny, co jest zgodne z naszymi odkryciami i potencjalną rolą tego H2RA w osłabianiu uwalniania cytokin. Wreszcie, nowy systematyczny przegląd i analiza (opublikowanych raportów) sugeruje, że famotydyna może być korzystna ¹⁵ , podczas gdy dwie inne niedawne metaanalizy są neutralne lub (statystycznie) niejednoznaczne ^16 , 17 w odniesieniu do stosowania famotydyny w COVID-19.

Jeśli rzeczywiście famotydyna przynosi korzyści terapeutyczne w (większości) przypadków COVID-19, jaka może być jej podstawa etiologiczna? Poza tym, o czym wspomniano powyżej, MOA w skali molekularnej, które można sobie wyobrazić, zostały omówione w innych niedawnych pracach. ^{18 W} tym miejscu po prostu powtarzamy, że famotydyna lub inne H2RA mogą pomóc pacjentom z COVID-19 ze względu na zdolność takich związków do osłabiania szlaków prozapalnych, które ulegają rozregulowaniu w wyniku infekcji (burze cytokin aktywują szlaki pro-fibrotyczne; ostatecznie uszkodzenie płuc wyników). Zatem rola famotydyny w COVID-19 może wynikać z mechanizmów komórkowych, które są raczej pośrednie i niezwiązane z klasyczną terapeutyczną rolą tego związku w gastroenterologii.

Ponieważ wskaźniki zakażeń SARS-CoV-2 nadal rosną na całym świecie, rozpaczliwie potrzebujemy więcej danych na temat potencjalnych terapii. Przedstawione tutaj duże, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie retrospektywne, obejmujące ponad 250 000 przypadków COVID-19, pomoże wyjaśnić potencjalne korzyści klinicznie zatwierdzonych antagonistów histaminy, takich jak famotydyna. Przewidujemy, że obecnie trwają co najmniej trzy prospektywne, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – NCT04504240 , NCT04370262i NCT-04545008 – naświetli potencjalny profil terapeutyczny famotydyny. Biorąc pod uwagę przedstawione tutaj wyniki, obok opłacalności i łagodnych / możliwych do opanowania skutków ubocznych leków OTC, takich jak famotydyna i aspiryna, sugerujemy, że dalsze prospektywne badania kliniczne – być może z wykorzystaniem opisanej tutaj kombinacji aspiryny – są wskazane.

Finansowanie

Ta praca była obsługiwana przez TRR295, KFO339 i DFG PR1562 / 1-1. Część tych prac była również wspierana przez University of Virginia School of Data Science i nagrodę NSF CAREER MCB-1350957.

Zgoda pacjenta na publikację

Nie wymagane; zobacz sekcję Metody dla przeglądu IRB.

Materiały dodatkowe

Poniższe dodatkowe rysunki, tabele i pliki danych towarzyszą temu manuskryptowi:

• Rysunek uzupełniający 1 : Schemat przepływu CONSORT

• Tabela uzupełniająca 1 : Wartości laboratoryjne i odchylenia standardowe poziomów białka C-reaktywnego w surowicy

• Dodatkowy plik 1: Wykres danych miar asocjacji dla famotydyny

• Dodatkowy plik 2: Tabela danych miar asocjacji dla famotydyny

• Dodatkowy plik 3: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla famotydyny

• Dodatkowy plik 4: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla famotydyny

• Plik uzupełniający 5: Wykres danych miar asocjacji dla H1 i H2

• Dodatkowy plik 6: Tabela miar asocjacji dla H1 i H2

• Dodatkowy plik 7: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla H1 i H2

• Dodatkowy plik 8: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla H1 i H2

• Plik uzupełniający 9: Wykres danych miar asocjacji dla famotydyny i asp

• Plik uzupełniający 10: Tabela danych miar asocjacji dla famotydyny i asp

• Dodatkowy plik 11: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla famotydyny i asp

• Dodatkowy plik 12: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla famotydyny i asp