Dowody kliniczne na lepsze wyniki leczenia antagonistami histaminy (famotydyna) i aspiryną u 22,560 pacjentów z COVID-19

COVID-19 wzbudził duże zainteresowanie terapeutycznym potencjałem leków o zmienionym przeznaczeniu. Rodzina leków zmniejszających wydzielanie kwasu, znana jako histamina H 2antagoniści receptora (H2RA), kompetycyjnie wiążą H2R i blokują jego stymulację przez histaminę; przykładami takich leków są famotydyna (np. Pepcid) i ranitydyna (np. Zantac).

 

Cena famotydyny nie jest wysoka.

Jest to preparat także  refundowany i występuje w dawce 20 i 40 mg w opakowaniach po 30 i 60 tabletek. W przypadku leków w wersji pełnopłatnej trzeba zapłacić od 5 do 21 złotych.  Aspiryna także kosztuje kilka złotych !!!

Ale w Polsce nikt nie chce leczyć Covid-19 – żaden Polityk i większość lekarzy ! – oni chcą Was wyszczepić i chcą by plandemia trwała !  

 

Pełna treść badań !!!

Gęsta sieć funkcji między histaminą i H2RA, z jednej strony, a dalszymi szlakami komórkowymi, z drugiej strony, łączy różne fizjologiczne szlaki w kontekstach żołądkowo-jelitowych (np. Redukcja kwasu) z rozregulowanymi kaskadami zapalnymi (burza cytokin) leżąca u podstaw patofizjologia COVID-19. Czy famotydyna jest korzystna w leczeniu COVID-19?

To pytanie pozostaje nierozwiązane, choć nie z braku wysiłku: w ponad 10 badaniach zbadano potencjalną wartość terapeutyczną famotydyny w COVID-19, ale uzyskano sprzeczne wyniki (pro-famotydyna, przeciw famotydynie i neutralne). Biorąc pod uwagę sprzeczne raporty, podjęliśmy nową analizę, o której mowa w niniejszym dokumencie. Warto zauważyć, że dotychczas opublikowane badania opierają się na znacznie mniejszych zbiorach danych niż te, które zostały wykorzystane w niniejszej pracy. Przeanalizowaliśmy kohortę 22 560 pacjentów z COVID-19 przyjmujących H.1 / H 2 antagonistów receptora, z uwzględnieniem 1.379 ciężkich przypadkach wymagają wspomagania oddychania. Przeanalizowaliśmy wyniki leczenia H1RAs loratadyną (np. Claritin) i cetyryzyną (np. Zyrtec), famotydyną H2RA, aspiryną oraz kombinacją famotydyny i aspiryny. W przypadkach, które osiągnęły punkt wspomagania oddychania, stwierdziliśmy znacznie zmniejszone ryzyko zgonu podczas leczenia famotydyną. Nie wykryliśmy korzyści z podwójnej blokady receptora histaminowego (jednoczesne działanie na H 1 i H 2receptory).

Warto zauważyć, że famotydyna w połączeniu z aspiryną wykazywała istotną synergiczną korzyść dotyczącą przeżycia (iloraz szans 0,55). Względne ryzyko śmierci spadło o 32,5% – to ogromna korzyść, biorąc pod uwagę ponad 2,6 miliona zgonów związanych z COVID-19 do tej pory. Stwierdziliśmy niższe poziomy markerów surowicy dla ciężkiej choroby (np. Białka C-reaktywnego) u użytkowników famotydyny, co jest zgodne z wcześniejszymi odkryciami innych osób oraz z rolą famotydyny w osłabianiu uwalniania cytokin. Przedstawione tutaj duże, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie retrospektywne, obejmujące ponad 250 000 przypadków COVID-19, pomoże wyjaśnić możliwą wartość klinicznie zatwierdzonych antagonistów histaminy, takich jak famotydyna. Biorąc pod uwagę te ustalenia, obok opłacalności i łagodnych skutków ubocznych popularnych leków, takich jak famotydyna i aspiryna,

Inhalacja wodoru H2 cząsteczkowego w leczeniu zakażenie wirusem COVID-19

Wprowadzenie

Pandemia choroby koronawirusa 2019 (COVID-19) wzbudziła duże zainteresowanie terapeutycznym potencjałem zmienionych zastosowań leków o ugruntowanych korzyściach gastroenterologicznych, w tym tych, które zmniejszają wytwarzanie i wydzielanie kwasu w błonie śluzowej żołądka. 1 Leki redukujące kwasowość należą do dwóch głównych klas, w oparciu o ich mechanizm działania (MOA): (i) Inhibitory pompy protonowej (PPI) sterycznie blokują pompy H + / K + -ATPazy, utrudniając ostatni etap uwalniania kwasu. (ii) histaminy H 2 receptora antagonistów (H2RA) konkurencyjnie wiążą H2R typu sprzężonych z białkiem G receptora (GPCR), 2 i blokują jego naturalnego stymulacji przez histaminę; famotydynę (np Pepcid ® ) i ranitydyna (np Zantac® ) są przykładowymi H2RA.

Między histaminą i H2RA z jednej strony istnieje skomplikowana i gęsta sieć powiązań funkcjonalnych, z drugiej zaś – odmienne ścieżki fizjologiczne. Szlaki te obejmują kontekst żołądkowo-jelitowy (redukcja kwasu), a także rozregulowane kaskady zapalne (burza cytokin), które prawdopodobnie leżą u podstaw patofizjologii COVID-19; te powiązania zostały niedawno poddane przeglądowi. 2 , 3 Tutaj po prostu zauważamy, że rosnące dowody na skalę komórkową sugerują, że mechanistyczna podstawa domniemanej roli famotydyny w COVID-19 prawdopodobnie obejmuje rolę H2RA w porównaniu, na przykład, z bezpośrednim wiązaniem famotydyny z wirusową proteazą 3CL pro (i wynikłe zahamowanie) 4, jak pierwotnie podejrzewano w badaniach molekularnego dokowania.

Biorąc pod uwagę wiele możliwych mechanistycznych powiązań, o których mowa powyżej, famotydyna jest korzystna w leczeniu COVID-19, co ocenia się na podstawie wyników obejmujących (i) zdolność przenoszenia infekcji , (ii) wskaźniki ciężkości choroby (np. Prawdopodobieństwo dotarcia przypadków do punktu wentylacji, WHO) wskaźnik ciężkości) lub (iii) współczynniki śmiertelności ? Niestety ta kwestia pozostaje nierozwiązana, choć nie z powodu braku wysiłku: od pionierskiego raportu 5 o pozytywnych wynikach klinicznych stosowania famotydyny w leczeniu COVID-19, w minionym roku ponad 10 badań przesłuchiwało potencjalne korzyści terapeutyczne famotydyny.

 Wiele raportów zawarte na korzyść stosowania famotydyna (np bibl 5 – 9), Które okazały się mało związku pomiędzy famotydyna (lub IPP) i środki, takie jak 30-dniowa śmiertelność 10 – 12 (ranitydyna, inny H2RA było badane w jednym badaniu 13 ), a ostatnie badania wykazały, skojarzenie negatywny zarówno IPP i famotydyna. 14Każde z tych niezależnych badań miało charakter retrospektywny i obserwacyjny; większość była oparta na kohortach, a niektóre jako serie przypadków (np. śledzenie objawów w danych podłużnych); najczęściej oceniane przypadki szpitalne; a większość z nich próbowała wyjaśnić czynniki zakłócające i inne błędy (np. poprzez dopasowywanie wyniku skłonności). Biorąc pod uwagę dotychczas sprzeczne raporty, w szczególności dowody sugerujące korzystny wpływ famotydyny na śmiertelność i ogólną progresję choroby (np. Wentylacja mechaniczna), przeprowadziliśmy nową analizę, opisaną w niniejszym dokumencie.

Zauważamy, że wszystkie trzy równoległe ścieżki wyników – te wskazujące za i przeciw famotydynie, a także neutralne (tj. Brak powiązania) – opierają się na znacznie mniejszych zbiorach danych, niż zostały wyciągnięte w naszej obecnej pracy. Czy można wykryć jakiekolwiek korzystne skutki famotydyny w całej populacji, w skali międzynarodowej? Czy leczenie famotydyną w połączeniu z aspiryną, lekiem przeciwzapalnym o ogólnym zastosowaniu, działa synergistycznie? Czy stosowanie famotydyny koreluje z jakimikolwiek mierzalnymi parametrami, które mogą służyć jako biomarkery, być może dostarczając wskazówek mechanistycznych (np. Poziom białka C-reaktywnego [CRP] w surowicy jako wskaźnik zastępczy dla zapalenia i burzy cytokin)? Niniejsza praca stara się odpowiedzieć na te pytania.

Gaz Browna dla zdrowia: tło, obserwacje i dane medyczne

 

Metody

Pobraliśmy dane z sieci badawczej COVID-19 dostarczonej przez TriNetX, obejmującej ≈400 mln pacjentów ze 130 organizacji opieki zdrowotnej w 30 krajach. TriNetX zapewnia globalną federacyjną sieć badań zdrowotnych zapewniającą dostęp do elektronicznej dokumentacji medycznej (diagnozy, procedury, leki, wartości laboratoryjne, informacje genomowe), a platforma TriNetX korzysta tylko z zagregowanych zliczeń i statystycznych podsumowań informacji pozbawionych elementów identyfikacyjnych; na platformie nie są udostępniane żadne chronione informacje zdrowotne (PHI) ani dane osobowe. Ta praca została zweryfikowana przez naszą radę IRB (ID śledzenia UVA IRB # 23100), która ustaliła, że ​​projekt nie spełnia kryteriów badań z udziałem ludzi; w związku z tym żadne dodatkowe przedłożenie / przegląd IRB nie zostało uznane za konieczne (przez IRB), aby kontynuować ten projekt. Przeanalizowaliśmy kohortę 22 osób,Antagoniści receptora 1 / H 2 , ze szczególnym uwzględnieniem 1379 ciężkich przypadków wymagających wspomagania oddychania (patrz diagram przepływu CONSORT, rysunek uzupełniający 1 ). Zdefiniowaliśmy śmierć jako główny rezultat i aby spróbować złagodzić mylące uprzedzenia, przeprowadziliśmy dopasowanie punktacji skłonności, aby uzyskać uwarstwione i zrównoważone podgrupy w zależności od wieku i płci; konkretnie, zbilansowaliśmy kohorty przy użyciu algorytmu zachłannego dopasowywania najbliższego sąsiada o grubości 0,25-krotności odchylenia standardowego. Obliczono miary związku, współczynniki ryzyka (RR) i ilorazy szans (OR) wraz z ich odpowiednimi 95% CI. Dla każdej analizy obliczono również krzywe przeżycia Kaplana-Meiera.

Rysunek uzupełniający 1:

Schemat przepływu CONSORT dla tego badania.

Ryc.1.

Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera przedstawiono dla pacjentów z COVID-19 z (kolor niebieski) lub bez (kolor czerwony) podwójnego leczenia skojarzonego famotydyną i aspiryną.

Wyniki i dyskusja

My analizie statystycznej wyników leczenia z (i) loratadyny antagoniści H1R (np Claritin ® ) i cetyryzynę (np Zyrtec ® ), (ii) famotydyna H2RA (iii) ogólnego przeznaczenia leku aspiryna, oraz (iv) połączenie famotydyny i aspiryny. W przypadkach, które osiągnęły punkt wsparcia oddechowego, stwierdziliśmy znacznie zmniejszone ryzyko zgonu podczas leczenia famotydyną (OR 0,73, CI 0,57 do 0,94; Tabela 1 , Pliki uzupełniające 1-4). Hogan i in. 6 ostatnio zasugerował, że podwójna blokada receptora histaminowego, skierowana jednocześnie na H 1 i H 2receptory, mogą poprawić wyniki kliniczne COVID-19; jednak w naszych kohortach nie stwierdzono znaczącej poprawy w porównaniu z samą famotydyną (OR 0,75, CI 0,39 do 1,46; pliki uzupełniające 5-8). Warto zauważyć, i być może nieoczekiwanie, połączenie famotydyny i aspiryny (344 ciężkie przypadki przed dopasowaniem) wykazało znaczącą synergiczną korzyść w zakresie przeżycia (OR 0,55, CI 0,39 do 0,78; pliki uzupełniające 9-12). Współczynnik ryzyka zgonu zmniejszył się o 32,5% – to ogromna korzyść, biorąc pod uwagę dotychczasowe ponad 2,6 miliona zgonów związanych z COVID-19.

Tabela 1:

Wyniki statystyczne dla pacjentów wymagających wspomagania oddychania , biorąc pod uwagę wykorzystanie / nieużywania (i) H 1 – lub H 2 antagoniści receptora lub aspiryny, jak również (ii) leczenie skojarzone z famotydyna i aspiryny.

Czy te ustalenia można pogodzić z niedawnymi badaniami (wspomnianymi powyżej) famotydyny i COVID-19? Janowitz i in. 7 opisało serię przypadków 10 nie hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, u których samodzielne podawanie famotydyny miało jednolicie korzystny wpływ na trajektorie choroby, w oparciu o ilościowe śledzenie objawów na podstawie danych podłużnych. Retrospektywne, jednoośrodkowe badania 5 , 6 , 8 również dały obiecujące wyniki, jeśli chodzi o zmniejszenie ryzyka pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do intubacji lub zgonu, dla stosowania famotydyny u 83 i 84 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, co odpowiada 9,5 i 5,1% odpowiednio analizowane kohorty pacjentów. 5 , 8 Warto zauważyć, że zarówno Freed-berg i wsp.5 oraz Mather i in. 8 stwierdzili niższe poziomy markerów surowicy dla ciężkiej choroby (np. Ferrytyny, białka C-reaktywnego lub prokalcytoniny) w grupie famotydyny, co jest zgodne z naszymi odkryciami i potencjalną rolą tego H2RA w osłabianiu uwalniania cytokin. Wreszcie, nowy systematyczny przegląd i analiza (opublikowanych raportów) sugeruje, że famotydyna może być korzystna 15 , podczas gdy dwie inne niedawne metaanalizy są neutralne lub (statystycznie) niejednoznaczne 16 , 17 w odniesieniu do stosowania famotydyny w COVID-19.

Jeśli rzeczywiście famotydyna przynosi korzyści terapeutyczne w (większości) przypadków COVID-19, jaka może być jej podstawa etiologiczna? Poza tym, o czym wspomniano powyżej, MOA w skali molekularnej, które można sobie wyobrazić, zostały omówione w innych niedawnych pracach. 18 W tym miejscu po prostu powtarzamy, że famotydyna lub inne H2RA mogą pomóc pacjentom z COVID-19 ze względu na zdolność takich związków do osłabiania szlaków prozapalnych, które ulegają rozregulowaniu w wyniku infekcji (burze cytokin aktywują szlaki pro-fibrotyczne; ostatecznie uszkodzenie płuc wyników). Zatem rola famotydyny w COVID-19 może wynikać z mechanizmów komórkowych, które są raczej pośrednie i niezwiązane z klasyczną terapeutyczną rolą tego związku w gastroenterologii.

Ponieważ wskaźniki zakażeń SARS-CoV-2 nadal rosną na całym świecie, rozpaczliwie potrzebujemy więcej danych na temat potencjalnych terapii. Przedstawione tutaj duże, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie retrospektywne, obejmujące ponad 250 000 przypadków COVID-19, pomoże wyjaśnić potencjalne korzyści klinicznie zatwierdzonych antagonistów histaminy, takich jak famotydyna. Przewidujemy, że obecnie trwają co najmniej trzy prospektywne, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – NCT04504240 , NCT04370262i NCT-04545008 – naświetli potencjalny profil terapeutyczny famotydyny. Biorąc pod uwagę przedstawione tutaj wyniki, obok opłacalności i łagodnych / możliwych do opanowania skutków ubocznych leków OTC, takich jak famotydyna i aspiryna, sugerujemy, że dalsze prospektywne badania kliniczne – być może z wykorzystaniem opisanej tutaj kombinacji aspiryny – są wskazane.

Dostępność danych

Dane mogą być udostępniane badaczom na żądanie.

Ta praca była obsługiwana przez TRR295, KFO339 i DFG PR1562 / 1-1. Część tych prac była również wspierana przez University of Virginia School of Data Science i nagrodę NSF CAREER MCB-1350957.

Zgoda pacjenta na publikację

Nie wymagane; zobacz sekcję Metody dla przeglądu IRB.

Materiały dodatkowe

Poniższe dodatkowe rysunki, tabele i pliki danych towarzyszą temu manuskryptowi:

  • Rysunek uzupełniający 1 : Schemat przepływu CONSORT

  • Tabela uzupełniająca 1 : Wartości laboratoryjne i odchylenia standardowe poziomów białka C-reaktywnego w surowicy

  • Dodatkowy plik 1: Wykres danych miar asocjacji dla famotydyny

  • Dodatkowy plik 2: Tabela danych miar asocjacji dla famotydyny

  • Dodatkowy plik 3: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla famotydyny

  • Dodatkowy plik 4: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla famotydyny

  • Plik uzupełniający 5: Wykres danych miar asocjacji dla H1 i H2

  • Dodatkowy plik 6: Tabela miar asocjacji dla H1 i H2

  • Dodatkowy plik 7: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla H1 i H2

  • Dodatkowy plik 8: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla H1 i H2

  • Plik uzupełniający 9: Wykres danych miar asocjacji dla famotydyny i asp

  • Plik uzupełniający 10: Tabela danych miar asocjacji dla famotydyny i asp

  • Dodatkowy plik 11: Surowy wykres danych Kaplana-Meiera dla famotydyny i asp

  • Dodatkowy plik 12: Tabela nieprzetworzonych danych Kaplana-Meiera dla famotydyny i asp

Tabela uzupełniająca 1:

W tym badaniu dla pacjentów z COVID-19 podano wartości laboratoryjne i odchylenia standardowe (SD) poziomów białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy; należy zauważyć, że poziomy CRP w surowicy przekraczające ≈10 mg / l ogólnie wskazują na ciężką infekcję lub chorobę. Rozważamy tutaj sześć kohort: Porównanie pacjentów, którzy albo (1a) zmarli, albo (1b) przeżyli, pokazuje duże różnice w średnich wartościach CRP, podobnie jak porównanie pacjentów (2a) wentylowanych i (2b) niewentylowanych; być może nie jest zaskakujące, że osoby wymagające wentylacji miały poziomy CRP prawie 2-krotnie wyższe niż niewentylowana podgrupa. Wśród wentylowanych pacjentów połączenie aspiryny i famotydyny (kohorta 3b) wiąże się z mniejszym spadkiem wartości CRP (poniżej kohorty 3a) w porównaniu z różnicami w innych parach kohorty (tj. Kohorty 1a / b i 2a / b); ten trend jest w rzeczywistości silniejszy niż sugerowano tutaj,

Podziękowanie

Dziękujemy Dr Flaminia Coluzzi (Uniwersytet Sapienza w Rzymie, Włochy) za wkład w projekt i opinie na temat manuskryptu.

Przypisy

  • Konflikty interesów: żaden autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Skróty

CI,
przedział ufności;
MAŁŻONEK,
Skonsolidowane standardy prób raportowania;
COVID-19,
choroba koronawirusowa 2019;
LUB,
iloraz szans;
PPI,
inhibitor pompy protonowej;
RR,
współczynnik ryzyka;
SARS-CoV-2,
koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2;

Bibliografia

  1. 1. 
  2. 2. 
  3. 3. 
  4. 4. 
  5. 5. 
  6. 6. 
  7. 7. 
  8. 8. 
  9. 9. 
  10. 10. 
  11. 11.
  12. 12. 
  13. 13. 
  14. 14. 
  15. 15. 
  16. 16. 
  17. 17. 
  18. 18. 

Suplementacja cynkiem zwiększa skuteczność chlorochiny / hydroksychlorochiny, aby wygrać walkę z COVID-19

Amantadyna, ketamina i magnez w leczeniu COVID-19 – autorski projekt dr. hab. Cezarego Pakulskiego

Leki i preparaty skuteczne w leczeniu zakażenia wirusem Covid-19.

Izraelscy badacze – Aspiryna zmniejsza ryzyko zakażenia COVID-19 o 30% – inne badanie – 47%