To badanie po wprowadzeniu do obrotu w warunkach rzeczywistych sugeruje, że stosowanie Remdesiwiru jest istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii i ciężkiej bradykardii  !1

! w porównaniu ze stosowaniem z Hydroksychloliny !,

Lopinawirem/Rytonawirem, Tocilizumabem lub Glikokortykosteroidami.

https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(21)00094-X/fulltext

Na skróty – Wyniki

Spośród 2603 zgłoszeń dotyczących remdesiwiru przepisanego pacjentom z COVID-19 znaleźliśmy 302 efekty na serce, w tym 94 bradykardię (31%). Większość z 94 raportów była poważna (75, 80%), aw 16 raportach (17%) ewolucja była śmiertelna. W porównaniu z hydroksychlorochiną, lopinawirem/rytonawirem, tocilizumabem lub glikokortykosteroidami stosowanie remdesiwiru wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii (ROR 1,65; 95% CI 1,23–2,22).
Od Redaktora Tekstu: Iwermektyna , Amantadyna i HCQ (Arechin) czy witamina D lub Jodopowidon mają równie dużą lub lepszą skuteczność, także potwierdzoną badaniami Klinicznymi, kosztują „grosze” i są dostępne w Polsce !
Spójne wyniki zaobserwowano w innych analizach wrażliwości. Remdesivir był jedynym podejrzanym lekiem u 88 pacjentów (94%). Dwie trzecie pacjentów (61, 65%) nie otrzymywało jednocześnie leków sercowo-naczyniowych. Większość raportów była poważna (75, 80%), a w 16 raportach (17%) ewolucja była śmiertelna. Ponadto u 22 (23%) pacjentów wystąpiły współistniejące działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, głównie z niedociśnieniem (10). Mediana wystąpienia bradykardii wyniosła 2,4 dnia (zakres 1–6) (dane dostępne dla 18 raportów). W przypadku doniesień o bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru

Pełna treść  publikacji poniżej!

https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/action/showPdf?pii=S1198-743X%2821%2900094-X

Cele

W ostatnich badaniach klinicznych zgłaszano pewne zaburzenia rytmu serca podczas stosowania remdesiwiru w przypadku COVID-19. Aby rozwiązać ten problem dotyczący bezpieczeństwa, zbadaliśmy, czy stosowanie remdesiwiru w przypadku COVID-19 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem bradykardii.

Metody

Korzystając z VigiBase®, bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia Global Individual Case Safety Reports, porównaliśmy przypadki bradykardii zgłoszone u pacjentów z COVID-19 narażonych na remdesiwir z tymi zgłaszanymi u pacjentów z COVID-19 narażonych na hydroksychlorochinę, lopinawir/rytonawir, tocilizumab lub glikokortykoidy. Uwzględniono wszystkie zgłoszenia pacjentów z COVID-19 zarejestrowanych do 23 września 2020 r. Przeprowadziliśmy analizy nieproporcjonalności pozwalające na oszacowanie ilorazów szans raportowania (ROR) przy 95% CI.

Wyniki

Spośród 2603 zgłoszeń dotyczących remdesiwiru przepisanego pacjentom z COVID-19 znaleźliśmy 302 efekty na serce, w tym 94 bradykardię (31%). Większość z 94 raportów była poważna (75, 80%), aw 16 raportach (17%) ewolucja była śmiertelna. W porównaniu z hydroksychlorochiną, lopinawirem/rytonawirem, tocilizumabem lub glikokortykosteroidami stosowanie remdesiwiru wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii (ROR 1,65; 95% CI 1,23–2,22). Spójne wyniki zaobserwowano w innych analizach wrażliwości.

Dyskusja

To badanie po wprowadzeniu do obrotu w warunkach rzeczywistych sugeruje, że stosowanie remdesiwiru jest istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii i ciężkiej bradykardii w porównaniu ze stosowaniem z hydroksychlorochiną, lopinawirem/rytonawirem, tocilizumabem lub glikokortykosteroidami. Wynik ten jest zgodny z właściwościami farmakodynamicznymi remdesiwiru.

Słowa kluczowe

Wprowadzenie

Remdesivir jest prolekiem fosforoamidowym. Jego forma trifosforanowa jest zbliżona do trifosforanu adenozyny (ATP) i hamuje zależne od RNA polimerazy RNA (RdRp) z różnych Coronaviridae, takich jak SARS-CoV-2 [

 ]. Modele in vitro i zwierzęce wykazały działanie przeciwwirusowe remdesiwiru. Remdesivir został dopuszczony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w przypadku podejrzenia COVID-19 lub potwierdzonego laboratoryjnie COVID-19 u hospitalizowanych pacjentów dorosłych lub dzieci, niezależnie od ciężkości choroby. Podczas gdy pojawiły się sygnały bezpieczeństwa dotyczące zaburzeń wątroby, niewiele wiadomo na temat bezpieczeństwa serca [
 ]. W badaniu klinicznym oceniającym wpływ remdesiwiru na wirusa Ebola opisano niedociśnienie tętnicze i zatrzymanie akcji serca u jednego pacjenta z grupy remdesiwiru (spośród 175) [
 ]. W pierwszym badaniu klinicznym COVID-19 zgłoszono kolejne zatrzymanie akcji serca u pacjenta narażonego na działanie remdesiwiru [
 ]. W tym badaniu większy odsetek pacjentów leczonych remdesiwirem przerwał leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, w tym pogorszenia stanu krążeniowo-oddechowego, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1), więcej arytmii serca wystąpiło w przypadku stosowania remdesiwiru niż w przypadku placebo (8‰ w porównaniu z 2‰) [
 ]. Chociaż większość badań umożliwia wykrycie korzyści, ale nie zdarzeń niepożądanych, istnieje pilna potrzeba zbadania tego problemu dotyczącego bezpieczeństwa [
 ]. Korzystając z bazy danych VigiBase®, bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia dotyczącej indywidualnych przypadków bezpieczeństwa, ustaliliśmy, czy stosowanie remdesiwiru wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgłaszania bradykardii i poważnej bradykardii u pacjentów z COVID-19.

Materiały i metody

wTo badanie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zostało przeprowadzone przy użyciu VigiBase®. Baza danych WHO dotycząca nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii gromadzi ponad 23 miliony spontanicznych zgłoszeń o podejrzewanych działaniach niepożądanych leków z ponad 130 krajów, obejmujących ponad 90% światowej populacji. Każdy raport o bezpieczeństwie zawiera informacje dotyczące zgłaszającego, pacjenta, podejrzewanych i współistniejących leków oraz działań niepożądanych leku. Odnotowuje się również powagę każdego działania niepożądanego leku. Zgodnie z oficjalną definicją poważnym działaniem niepożądanym są wszelkie skutki prowadzące do śmierci, inwalidztwa, znacznej niezdolności do pracy, następstw, wad rozwojowych, wad wrodzonych, wad wrodzonych lub wymagające hospitalizacji lub przedłużenia pobytu w szpitalu. VigiBase® zidentyfikował duplikaty raportów, które są usuwane z bazy danych. Słownik medyczny dotyczący czynności regulacyjnych (MedDRA®) służy do kodowania każdego działania niepożądanego leku. Zgodnie z francuskim prawem badań klinicznych, w przypadku takich badań obserwacyjnych nie jest wymagana kontrola komisji bioetycznej. Ponieważ wszystkie dane z VigiBase® zostały zdeidentyfikowane, świadoma zgoda pacjenta nie była konieczna.

Uwzględniono wszystkie zgłoszenia pacjentów z COVID-19 zarejestrowanych do 23 września 2020 r. Przeprowadziliśmy analizę nieproporcjonalności w celu oceny potencjalnego zwiększonego ryzyka zgłaszania bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru w porównaniu z lekami przepisywanymi pacjentom z COVID-19. Raportowanie ilorazu szans (ROR) z 95% CI obliczono w celu oszacowania ryzyka wystąpienia bradykardii. ROR jest ilorazem podobnym w koncepcji do ilorazu szans w badaniach kliniczno-kontrolnych i odpowiada prawdopodobieństwu narażenia wśród zgłoszonych przypadków bradykardii w stosunku do prawdopodobieństwa narażenia wśród zgłoszonych nieprzypadków. Aby przetestować solidność naszych głównych analiz, przeprowadzono cztery analizy wrażliwości. Po pierwsze, aby ograniczyć możliwość zamieszania ze względu na ciężkość choroby, powtórzyliśmy pierwotną analizę, biorąc pod uwagę tylko użytkowników tocilizumabu lub glikokortykoidów, leków zalecanych pacjentom z ciężkim COVID-19. Po drugie, ograniczyliśmy naszą analizę tylko do poważnej bradykardii. Po trzecie, uwzględniliśmy wszystkie zgłoszenia, w których reporterzy zdefiniowali narkotyki na COVID-19 jako podejrzane lub współistniejące. Po czwarte, ponieważ ostatnie badanie sugerowało ryzyko arytmii serca z hydroksychlorochiną, przeprowadziliśmy bezpośrednie porównanie (remdesiwir kontra hydroksychlorochina) [

]. Ponadto, aby uwzględnić wpływ wieku i płci, zastosowaliśmy analizę stratyfikacji według grup wiekowych (≤44 lata, 45–64 lata i ≥65 lat) oraz płci.

Leczenie zakażenia Covid-19 w domu.

Wyniki

Zidentyfikowaliśmy 6574 zgłoszenia dotyczące remdesiwiru lub innych leków przepisanych pacjentom z COVID-19. Spośród 2603 zgłoszeń dotyczących remdesiwiru 302 zarejestrowano jako wpływ na serce. Wśród tych raportów kardiologicznych znaleźliśmy 94 przypadki bradykardii (31%), głównie ze Stanów Zjednoczonych (88, 93%). Pacjenci z bradykardią mieli szerokie spektrum wieku (61,2 ± 18,1 lat, 6–90 min–max), w większości byli to mężczyźni (53, 56%), ze średnią masą ciała 93 ± 28,3 kg. Średni czas trwania leczenia remdesiwirem wynosił 3,5 ± 1,8 dnia (zakres 1–9). Remdesivir był jedynym podejrzanym lekiem u 88 pacjentów (94%). Dwie trzecie pacjentów (61, 65%) nie otrzymywało jednocześnie leków sercowo-naczyniowych. Większość raportów była poważna (75, 80%), aw 16 raportach (17%) ewolucja była śmiertelna. Ponadto u 22 (23%) pacjentów wystąpiły współistniejące działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, głównie z niedociśnieniem (10). Mediana wystąpienia bradykardii wyniosła 2,4 dnia (zakres 1–6) (dane dostępne dla 18 raportów). W przypadku doniesień o bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru, zgłaszającymi byli głównie farmaceuci (77 przypadków, 82%), a następnie lekarze (11 przypadków, 12%) i inni pracownicy służby zdrowia (4 przypadki, 4%) (dwa zgłaszające przypadki były nieznane).

W porównaniu z hydroksychlorochiną, lopinawirem/rytonawirem, tocilizumabem lub glikokortykosteroidami stosowanie remdesiwiru wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii (ROR 1,65; 95% CI 1,23–2,22) ( Tabela 1 ). Wartość ROR pozostała istotna (3,52, 95% CI 1,70–7,28), gdy w analizie ponownie zastosowano tocilizumab lub glikokortykosteroidy w grupie referencyjnej. Spójne wyniki zaobserwowano w innych analizach wrażliwości oraz według grup wiekowych i płci.

Tabela 1 Zgłaszanie ilorazów szans dla związku między bradykardią a stosowaniem remdesiwiru w chorobie koronawirusowej 2019 w vigibase

Przypadki

Nieprzypadki

ROR (95% CI)
Analiza pierwotna
 Inne leki przepisywane na COVID-19

8838831 (odniesienie)
 Remdesiwir9425091,65 (1,23–2,22)
Ograniczenie do leków stosowanych w ciężkim COVID-19
 Tocilizumab lub glikokortykoidy87511 (odniesienie)
 Remdesiwir9425093,52 (1,70–7,28)
Ograniczenie do zgłoszeń poważnych działań niepożądanych adverse

 Inne leki przepisywane na COVID-19

6099111 (odniesienie)
 Remdesiwir7525281,93 (1,37–2,72)
W tym zgłoszenia, w których narkotyki zostały określone jako podejrzane lub współistniejące

 Inne leki przepisywane na COVID-19

12449281 (odniesienie)
 Remdesiwir9425361,47 (1,12–1,93)
Bezpośrednie porównanie
 Hydroksychlorochina6128101 (odniesienie)
 Remdesiwir9425091,73 (1,25–2,39)
Grupy wiekowe

 ≤44 lata
Inne leki przepisywane na COVID-19

811011 (odniesienie)
Remdesiwir144754,06 (1,69–9,74)
 45-64 lata
Inne leki przepisywane na COVID-19

2510871 (odniesienie)
Remdesiwir348434,75 (1,04–2,96)
 ≥65 lat
Inne leki przepisywane na COVID-19

2510221 (odniesienie)
Remdesiwir4010371,58 (0,95–2,62)
Grupy seksualne

 Płeć żeńska
Inne leki przepisywane na COVID-19

1713811 (odniesienie)
Remdesiwir399303,41 (1,92–6,06)
 Męski
Inne leki przepisywane na COVID-19

4019351 (odniesienie)
Remdesiwir5415194,75 (1,04–2,96)
ROR jest stosunek podobny w założeniach do ilorazu szans w badaniach kliniczno-kontrolnych i odpowiada kursów ekspozycji wśród zgłoszonych przypadków bradykardii na kurs ekspozycji między omawianym przypadku nieprzestrzegania.
b Raporty zawierające wszelkie terminy, w tym terminologię „Bradykardia” lub „Bradykardia zatokowa”, które można znaleźć w słowniku MedDRA https://www.meddra.org .
c Wszystkie inne zdarzenia niepożądane.
d Hydroksychlorochina, tocilizumab, lopinawir/rytonawir, deksametazon, metyloprednizolon.
e Wystąpienie zgonu, zdarzenia niepożądanego zagrażającego życiu, hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji, znacznej niepełnosprawności, wady wrodzonej.
f Leki stosowane jednocześnie, ale nie podejrzewane przez reportera o powodowanie działań niepożądanych.
g 863 raporty z brakującymi danymi dotyczącymi wieku.
h 659 raportów z brakującymi danymi dotyczącymi płci.

Dyskusja

W tym badaniu obserwacyjnym obejmującym ponad 6500 zgłoszeń pacjentów z COVID-19 po raz pierwszy stwierdziliśmy związek między stosowaniem remdesiwiru a zgłoszeniami bradykardii. Większość zgłoszeń dotyczących bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru była poważna, a niektóre zakończyły się zgonem (17%). Nasze badanie sugeruje zwiększone ryzyko zgłaszania bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru niż w przypadku innych preparatów. . Chociaż taka analiza może podlegać ograniczeniom, takim jak błąd zgłaszania, nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o zdarzeniach sercowych w badaniach klinicznych dotyczących remdesiwiru [

 ]. Ta obawa dotycząca bezpieczeństwa przypomina nam o dwóch innych sygnałach dotyczących bezpieczeństwa sercowego związanych z innymi RNA-zależnymi inhibitorami polimerazy RNA. Po pierwsze, rozwój kliniczny leku przeciwwirusowego BMS986094 został przerwany po badaniu fazy II z powodu poważnych zdarzeń sercowych, w tym zaburzeń rytmu serca [
 ]. Po drugie, w 2015 r. FDA ostrzegła przed poważną bradykardią podczas leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C zawierającego sofosbuwir [
 ]. Mechanizm farmakodynamiczny bradykardii po zastosowaniu remdesiwiru jest nadal nieznany. Jednak, podobnie jak w przypadku sofosbuwiru, można sugerować wpływ na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego [
 ]. Rzeczywiście, aktywny metabolit remdesiwiru jest pochodną trifosforanu nukleotydów o podobieństwie do ATP, o której wiadomo, że spowalnia automatyzm węzła zatokowo-przedsionkowego [
 ]. W sercu ATP wywiera negatywne działanie chronotropowe i dromotropowe. W działaniu sercowym ATP pośredniczy jej metabolit adenozyna oraz odruch nerwu błędnego wywołany stymulacją ATP zakończeń nerwu błędnego w lewej komorze [
]. Chociaż dowody te opierają się na danych z indywidualnych raportów dotyczących bezpieczeństwa, analizy nieproporcjonalności w bazach danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii pozostają ważne i dostarczają powtarzalnych informacji niezbędnych do wczesnego nadzoru po wprowadzeniu do obrotu [
 ,
 ]. Te obawy dotyczące bezpieczeństwa sercowego powinny być szczególnie brane pod uwagę w celu ograniczenia ryzyka działań niepożądanych ze strony serca, szczególnie w kontekście polipragmazji [
 ]. Ponadto, badania w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii są nadal konieczne w przypadku ryzyka sercowego w przypadku remdesiwiru, ponieważ poprzednie badanie wykazało potencjalną blokadę hERG (ludzki gen eter-a-go-go) i przedłużenie repolaryzacji serca za pomocą remdesiwiru [
 ]. Potrzebne są analizy post hoc prób i dodatkowe badania obserwacyjne, aby potwierdzić nasze ustalenia. Biorąc pod uwagę zwiększone stosowanie remdesiwiru i ostatnie zalecenia FDA, lekarze powinni być świadomi tego sygnału bezpieczeństwa kardiologicznego.

Deklaracja przejrzystości

Wszyscy autorzy nie zgłaszają istotnych konfliktów interesów do ujawnienia. Praca została wykonana w czasie badań uniwersyteckich autorów z wykorzystaniem bazy danych dostępnej bezpłatnie w dziale autorów.

Autorskie Wkłady

Wszyscy autorzy wymyślili i zaprojektowali badanie. FM i AT zebrały dane i wykonały analizy statystyczne. Wszyscy autorzy przeanalizowali i zinterpretowali dane. FM napisał manuskrypt, a wszyscy autorzy dokonali krytycznej rewizji manuskryptu. FM nadzorował badanie i jest gwarantem. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu i ponoszą odpowiedzialność za jej dokładność.

Podziękowanie

Autorzy potwierdzają, że Uppsala Monitoring Center (UMC) dostarczyło i wyraziło zgodę na wykorzystanie danych analizowanych w niniejszym badaniu. Dr Bagheri, dr Durrieu i dr Montastruc mają bezpłatny dostęp do globalnej bazy danych raportów bezpieczeństwa poszczególnych przypadków Światowej Organizacji Zdrowia, VigiBase®. Autorzy są wdzięczni krajowym ośrodkom nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, które dostarczyły dane. Opinie i wnioski zawarte w tym badaniu niekoniecznie są opiniami różnych ośrodków lub Światowej Organizacji Zdrowia.