Leczenie covid i powikłania

Opracowanie  jest Autorstwa  2 polskich naukowców /lekarzy /profesorów  pracujących w USA.

O polskich POLITYKACH też piszą ! –  Wydaje się, że COVID‐19 wpływa również na funkcje poznawcze. Analiza danych z testów poznawczych 84 tyś 285 uczestników Wielkiego Brytyjskiego Testu Inteligencji wykazała, że ​​pacjenci, którzy wyleczyli się z COVID-19, nadal mają znaczne deficyty poznawcze, nawet jeśli kontrolują czynniki zakłócające. Co więcej, znaczną siłę efektu zaobserwowano nie tylko w przypadku hospitalizacji, ale także w przypadku łagodnych przypadków COVID-19. 

Cała treść publikacji – tłumaczenie maszynowe bez korekty – ale wydaje się prawie idealne, ponieważ oryginał pisany jest klasycznym EN  tutaj PDF – Co ciekawe opracowanie  jest autorstwa polskich naukowców pracujących w USA.

Piotr Walczak jest profesorem w Zakładzie Radiologii Diagnostycznej i Medycyny Nuklearnej na University of Maryland w Baltimore.  Jest współzałożycielem Society for Image-Guided Neurointerventions.
Mirosław Janowski z wykształcenia jest neurochirurgiem. Ma bogate doświadczenie w medycynie regeneracyjnej, chorobach mózgu, środkach terapeutycznych, w tym przeciwciałach i roztworach wirusowych. Dorastał na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, a niedawno przeniósł się na Uniwersytet Maryland, gdzie jest profesorem nadzwyczajnym na Wydziale Radiologii.

Tło

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) jest wywoływana przez nowy koronawirus 2 z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS ‐ CoV ‐ 2), który wiąże się z ektoenzymem konwertazy angiotensyny 2. Jest bardzo zaraźliwy i szybko rozprzestrzenia się na całym świecie. Do tej pory koronawirusy były głównie kojarzone z drogami oddechowo-pokarmowymi z powodu obecności jednozasadowego miejsca rozszczepienia dla rezydentnej transbłonowej proteazy serynowej 2.

Warto zauważyć, że SARS-CoV-2 jest wyposażony w drugie, wielozasadowe miejsce rozszczepienia dla wszechobecnej proteazy furyny. , co może determinować rozpowszechniony tropizm tkankowy. Co więcej, końcowa sekwencja białka wypustek rozszczepionego przez furynę również wiąże się z receptorami neuropiliny. Klinicznie istnieje ogromna zmienność w nasileniu choroby. Poważne konsekwencje obserwuje się u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów, większość wykazuje umiarkowane objawy, ale bezobjawowe przypadki, zwłaszcza wśród młodych ludzi, powodują rozprzestrzenianie się chorób. Niestety, liczba lokalnych infekcji może szybko wzrosnąć, powodując wybuchy chorób, które nagle wyczerpują możliwości służby zdrowia. Dlatego COVID ‐ 19 jest niebezpieczny i nieprzewidywalny i stał się najpoważniejszym zagrożeniem od pokoleń. Tutaj podsumowano najnowsze badania nad COVID-19, w tym jego rozprzestrzenianie się, metody testowania, powikłania narządowe, rola chorób współistniejących, długoterminowe konsekwencje, śmiertelność, a także nowa nadzieja na odporność, leki i szczepionki. COVID ‐ 19 jest niebezpieczny i nieprzewidywalny i stał się najpoważniejszym zagrożeniem od pokoleń.

Tutaj podsumowano najnowsze badania nad COVID-19, w tym jego rozprzestrzenianie się, metody testowania, powikłania narządowe, rola chorób współistniejących, długoterminowe konsekwencje, śmiertelność, a także nowa nadzieja na odporność, leki i szczepionki. COVID ‐ 19 jest niebezpieczny i nieprzewidywalny i stał się najpoważniejszym zagrożeniem od pokoleń.

 Tutaj podsumowano najnowsze badania nad COVID-19, w tym jego rozprzestrzenianie się, metody testowania, powikłania narządowe, rola chorób współistniejących, długoterminowe konsekwencje, śmiertelność, a także nowa nadzieja na odporność, leki i szczepionki.

1. Wstęp

Pandemia stulecia właśnie zaskoczyła świat i zmieniła rok 2020 w koszmar. Szybkie rozprzestrzenianie się i silne działanie wirusa koronawirusa 2 (SARS ‐ CoV ‐ 2) ciężkiego ostrego zespołu oddechowego przyczyniło się do globalnego zablokowania.

Przemysł, szkoły i dojazdy nagle zamarły. Wirusowe epidemie w Wuhan (Chiny), Lombardii (Włochy) i Nowym Jorku (USA) nie opuszczały nagłówków gazet od tygodni i stały się zbiorowym doświadczeniem pokolenia. Następnie koronawirus 2019 (COVID-19) dotarł do prawie każdego zakątka ziemi. Alarmujące wskaźniki śmiertelności wynoszące 1-5% (10 razy więcej niż w przypadku grypy) i utrzymujące się objawy uzupełniają zagrożenie COVID-19. Jest to związane z powszechną dystrybucją nie tylko enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) receptora SARS-CoV-2,

2 Tajemnica rozprzestrzeniania się SARS ‐ CoV ‐ 2

Szybkie rozprzestrzenianie się wirusa na całym świecie oraz znaczne różnice w przebiegu choroby i jej nasileniu są przyczyną obecnej tragedii. Dlatego naturalne jest, aby najpierw przyjrzeć się zaraźliwości wirusa. Proces ten składa się z trzech etapów: pierwszego kontaktu z patogenem, późniejszego rozprzestrzeniania się w organizmie i amplifikacji, a na końcu wypuszczania zakaźnych wirionów do środowiska. Szczegółowa znajomość tych procesów ma kluczowe znaczenie dla podjęcia odpowiednich działań w celu powstrzymania pandemii. Sposób, w jaki wykrywamy wirusa i jego patomechanizm, może również pomóc w zrozumieniu biologii wirusa i zapobieganiu jego rozprzestrzenianiu się.

2.1 Mechanika transmisji

Istnieje kilka mechanizmów przenoszenia SARS ‐ CoV ‐ 2, ale główną drogą są kropelki w aerozolu wytwarzane przez błony śluzowe i ślinę. 1 ] Wykazano, że mikrokropelki mogą przemieszczać się na odległość co najmniej 1–2 mw nieruchomym powietrzu i do 6,6 m przy wietrze o długości 2 ms – 1 , niezależnie od wilgotności powietrza. 2 ]Następnie kropelki przedostają się bezpośrednio lub poprzez kontakt z zanieczyszczoną powierzchnią do błon śluzowych układu oddechowego i pokarmowego, inicjując w ten sposób infekcję u nowego podmiotu. Warto zauważyć, że błona śluzowa nosa jest podstawowym materiałem badanym na obecność wirusa, chociaż droga ta może mieć mniejsze znaczenie dla uwalniania zakaźnych wirionów. Co więcej, taka strategia testowania może nawet prowadzić do mylących informacji o procesie rozprzestrzeniania się choroby. Bezobjawowa kolonizacja błony śluzowej nosa przez SARS-CoV-2 skutkuje niewystarczającą odpowiedzią immunologiczną (40% serorewersji we wczesnej fazie rekonwalescencji w porównaniu z 12% u pacjentów objawowych). Ten scenariusz jest związany z przedłużoną obecnością wirusa silnie przenoszącego u bezobjawowych pacjentów (19 dni) w porównaniu z objawową infekcją (14 dni).3 ] Obecność wirusa w ślinie może być lepszym predyktorem zaraźliwości człowieka, ponieważ wskazuje na wejście wirusa do gruczołów ślinowych, tj. Jego rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe. Chociaż wymazy z nosa są ogólnie uważane za bezpieczne, niewłaściwe badanie może być nawet traumatyczną procedurą, z tak poważnymi konsekwencjami, jak wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego; uszkodzenie nosa może również ułatwić rozprzestrzenianie się wirusa. 4 ]

Warto zauważyć, że kilka dostępnych bez recepty produktów do płukania jamy ustnej / płukanek, w tym produkty Listerine i podobne do Listerine, było wysoce skutecznych w inaktywowaniu zakaźnego wirusa z ponad 99,9% skutecznością nawet przy 30-sekundowym czasie kontaktu. 5 ] Zatem płyny do płukania ust mogą być również ważne w hamowaniu rozprzestrzeniania się COVID-19 poprzez zabijanie cząsteczek wirusa w ślinie. 6 ] Chociaż miejsca replikacji SARS-CoV-2 nie są ograniczone do błony śluzowej jamy ustnej, zatem działanie przeciwwirusowe płynów do płukania jamy ustnej jest najprawdopodobniej krótkotrwałe. Zwłaszcza, że ​​wykazano, że SARS ‐ CoV ‐ 2 pozostaje zakaźny przez znacznie dłuższy okres, niż powszechnie uważano, że jest to możliwe (28 dni w 20 ° C i 24 godziny w 40 ° C). 7 ]Czas przeżycia SARS-CoV-2 na ludzkiej skórze wynosił ≈9 godzin, znacznie dłużej niż w przypadku wirusa grypy A (≈ 1,8 godziny). Dłuższe przeżycie SARS ‐ CoV ‐ 2 na skórze zwiększa ryzyko przeniesienia kontaktu; jednak higiena rąk może zmniejszyć to ryzyko8 ] Dlatego wykrycie wirusa w ślinie i jego inaktywacja w jamie ustnej może być bardziej krytyczne z klinicznego punktu widzenia. Podsumowując, poprawa wiedzy na temat mechanizmów przenoszenia wirusa jest niezbędna do opracowania odpowiedniej polityki epidemiologicznej i skutecznego powstrzymywania pandemii.

2.2 Badania na poziomie populacji

Zrozumienie rozprzestrzeniania się wirusa na poziomie populacji jest kolejnym krytycznym czynnikiem w skutecznym zarządzaniu pandemią. Śledzenie kontaktów jest podstawowym narzędziem do osiągnięcia tego celu. 9 ] Zwłaszcza, że ​​istnieje prawdopodobieństwo, że 40% wszystkich pozytywnych przypadków przebiega bezobjawowo. 10 ] To stwierdzenie zostało również poparte analizą wybuchu COVID-19 na lotniskowcu. 11 ]Dochodzenia na poziomie populacji mogą również być bardzo pouczające dla kształtowania polityki i zapewnienia szybkiej reakcji na pojawiające się ogniska. Doskonałym przykładem jest indyjskie badanie przeprowadzone w Tamil Nadu i Andhra Pradesh, które ujawniło wysoką częstość zakażeń SARS ‐ CoV ‐ 2 u dzieci i dorosłych mających z nimi kontakt. W badaniu tym wskazano na szkoły jako ważne medium transmisji SARS ‐ CoV ‐ 2, dające podstawę do podejmowania krytycznych decyzji na poziomie społecznym, takich jak odwoływanie zajęć stacjonarnych i przenoszenie zajęć edukacyjnych do przestrzeni wirtualnej. 12 ] Ogromna moc internetu została wykorzystana do wczesnej identyfikacji hotspotów COVID-19 poprzez wykrywanie zwiększonego wyszukiwania online słów kluczowych związanych z objawami żołądkowo-jelitowymi. 13] Monitorowanie ścieków okazało się kolejnym potężnym narzędziem do śledzenia rozprzestrzeniania się COVID-19. 14 ] Populacyjne badania genomiczne mogą być kolejnym ważnym instrumentem umożliwiającym zrozumienie częstości występowania wariantów genetycznych, które można powiązać ze zmniejszonym rozpoznawaniem przeciwciała neutralizującego. 15 ] W innym badaniu zidentyfikowano populację pacjentów z przedłużającą się obecnością wirusa, o czym świadczą pozytywne wyniki wymazów z nosa pomimo całkowitego wyzdrowienia po zakażeniu, przy czym zjawisko to obserwowano z niepokojącym wskaźnikiem 16,7% pacjentów. 16 ] Jednak nie jest jeszcze możliwe pełne zrozumienie przedłużającej się obecności wirusa jako czynnika zakaźnego u pacjentów i możliwości utrzymywania się objawów.

Badania populacyjne dotyczące rozpowszechnienia odporności przeciwko składnikom SARS-CoV-2 mają również kluczowe znaczenie dla zrozumienia rozprzestrzeniania się choroby. Wykazano, że odporność immunoglobulin G (IgG) skierowana przeciwko podjednostce S2 jest powszechna u niezakażonych dzieci i młodzieży. Z kolei osoby zakażone COVID ‐ 19 mają jednocześnie przeciwciała immunoglobuliny M (IgM) i immunoglobuliny A (IgA) przeciwko podjednostkom S1 i S2. Zjawisko to może odpowiadać za łagodniejszy lub bezobjawowy przebieg zakażenia SARS ‐ CoV ‐ 2 w tej populacji. 17 ]Analiza odporności komórkowej wykazała, że ​​40–60% osób nie naświetlonych i 100% rekonwalescentów z COVID ‐ 19 miało limfocyty T CD4 + reaktywne na SARS ‐ CoV ‐ 2. Wskazuje na reaktywność krzyżową z koronawirusami „przeziębienia”, a także na ważną rolę komórkowej odpowiedzi przeciw COVID-19. Niezależne badanie pokazuje silną odporność na limfocyty T u rekonwalescentów z bezobjawowym lub łagodnym COVID-19. 18 ]

Badania populacyjne odgrywają również zasadniczą rolę w identyfikowaniu grup wysokiego ryzyka, które wymagają szczególnej uwagi. Niestety, pracownicy służby zdrowia (HCW) są tym razem szczególnie narażeni. Departament Zdrowia stanu Minnesota zażądał zgłaszania narażenia HCW na SARS ‐ CoV ‐ 2 w celu włączenia tych osób z wyższym ryzykiem do kwarantanny i monitorowania objawów. Spośród 21 406 ekspozycji HCW 5374 (25%) zostało zaklasyfikowanych jako większe ryzyko i zostało włączonych do interakcji w ramach bezpośredniej opieki nad pacjentem i opieki pozaszpitalnej. Następnie jedna trzecia pracowników służby zdrowia była zaangażowana w monitorowanie objawów, a połowa z nich uzyskała wynik pozytywny na obecność COVID-19. Ogółem 7% pracowników służby zdrowia z wyższym ryzykiem uzyskało wynik pozytywny na SARS ‐ CoV ‐ 2. Dlatego pracownicy ochrony zdrowia są narażeni na zwiększone ryzyko COVID-19 w wyniku narażenia w miejscu pracy. 19 ]Inne badanie przeprowadzone na kohorcie 158 445 pracowników POZ ujawniło, że pracownicy POZ, którzy nie mają bezpośredniego kontaktu z pacjentami COVID-19 i członkami ich rodzin, mają podobne ryzyko hospitalizacji jak populacja ogólna. Z drugiej strony, pracownicy POZ, którzy mają kontakt z pacjentem, mają trzykrotnie większe ryzyko przyjęcia do szpitala i dwa razy wyższe w przypadku członków ich gospodarstwa domowego. Największe ryzyko dotyczy pracowników POZ zajmujących się przyjmowaniem pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, pracownicy służby zdrowia i ich gospodarstwa domowe stanowią jedną szóstą przypadków COVID-19 przyjętych do szpitali. 20 ]Podsumowując, prawdopodobnie nie było innej choroby, która jest tak powszechna w POZ.

Osoby z grupą O mają również znacznie niższe względne ryzyko zakażenia SARS ‐ CoV ‐ 2, ale nie ma to wpływu na hospitalizację i zgon z powodu COVID ‐ 19. 21 ] Jest to związane z wiązaniem SARS-CoV-2 z antygenem krwi obecnym na komórkach nabłonka oddechowego. 22 ]Badania populacyjne są również istotne dla zrozumienia dynamiki pacjentów na oddziałach ratunkowych (SOR). Przyjęcia do szpitala powrotnego przeanalizowano wśród 1419 pacjentów z COVID-19 wypisanych z pięciu oddziałów ratunkowych w USA. Badanie wykazało, że ≈ 5% pacjentów z COVID-19 wypisanych z SOR wróciło do nieplanowanego przyjęcia do szpitala w ciągu 72 godzin. Wiek, nieprawidłowe prześwietlenia klatki piersiowej i gorączka lub niedotlenienie przy przyjęciu były niezależnie związane ze zwiększoną liczbą powrotów do szpitala. Pandemia COVID-19 zmusiła nowo powstających dostawców opieki do podjęcia pilnych interwencji w trudnych okolicznościach. Dodatkowym wyzwaniem są pacjenci, którzy wydają się na tyle dobrze, że mogą zostać wypisani na pierwszej wizycie, ale mogą wymagać późniejszego przyjęcia. Wraz z rozwojem pandemii23 ] Istnieje również coraz więcej dowodów na wpływ allelu apolipoproteiny E na COVID-19. W starszej, hiszpańskiej populacji wykazano, że wariant ε4 genu APOE jest powiązany z obecnością i klinicznym nasileniem zakażenia koronawirusem. 24 ] W kohorcie brytyjskich biobanków wariant ε4 był związany ze zwiększonym ryzykiem dodatniego wyniku testu i śmiertelności z potwierdzonym testem COVID-19. 25 ]

Wiele wysiłku włożono również w modelowanie i przewidywanie postępu choroby. Analizie poddano retrospektywną kohortę 832 kolejnych przyjęć z powodu COVID-19 od 4 marca do 24 kwietnia 2020 r., Z obserwacją do 27 czerwca 2020 r., Do pięciu szpitali w MD i Waszyngtonie. Prawdopodobieństwo progresji choroby u pacjenta różniło się istotnie w zależności od wieku, miejsca pobytu w domu opieki, chorób współistniejących, otyłości, objawów ze strony układu oddechowego, częstości oddechów, gorączki, bezwzględnej liczby limfocytów, hipoalbuminemii, stężenia troponiny, poziomu białka C-reaktywnego oraz interakcji między tymi czynnikami. Czynniki obecne przy przyjęciu posłużyły do ​​ustalenia modelu prognozującego progresję choroby w szpitalu z polem pod krzywą 0,85, 0,79 i 0,79 odpowiednio w 2., 4. i 7. dniu hospitalizacji. 26]

O zwiększonym spożyciu alkoholu podczas postojów w USA świadczy 54% wzrost krajowej sprzedaży alkoholu w tygodniu kończącym się 21 marca 2020 r. W porównaniu z rokiem wcześniej. Sprzedaż internetowa wzrosła o 262% od 2019 r. Samodzielne badanie wykazało wzrost spożycia alkoholu nawet o 20% w różnych badanych grupach. Należy to wziąć pod uwagę, ponieważ oprócz szeregu negatywnych skojarzeń związanych ze zdrowiem fizycznym, nadmierne spożywanie alkoholu może prowadzić do istniejących problemów ze zdrowiem psychicznym, takich jak lęk lub depresja, które mogą się nasilać podczas COVID-19, lub ich pogorszyć. 27 ]

2.3 Molekularne mechanizmy zakaźności

Wirusy przejmują komórkowe części maszyn, aby rozmnażać się i rozprzestrzeniać w organizmach. Cząsteczki powierzchniowe służą jako bramki wirusowe. Strukturalne podobieństwo do swojego poprzednika SARS ‐ CoV ‐ 1 szybko postawiło naukowców na właściwej drodze do ACE2 jako celu wirusowego. ACE2 jest ektoenzymem występującym w dużej ilości na powierzchni śródbłonka płucnego 28 ] i neuroepitelium węchowego. 29 ] Jest również rozproszona po całym organizmie, w tym w mniejszej formie zarodkowej wyrażanej wyłącznie w jądrach. ACE2 reguluje ciśnienie krwi, równowagę elektrolitową, aktywność współczulną i inne istotne funkcje. 30 ]Należy jednak podkreślić, że istnieją istotne różnice w obrazie klinicznym SARS ‐ CoV ‐ 1 i Middle East Respiratory Syndrome (MERS) w przeciwieństwie do SARS ‐ CoV ‐ 2. Pierwsza z nich była skierowana głównie do płuc, podczas gdy druga ma znacznie bardziej kompleksową gamę narządów docelowych, w tym bardzo niepokojącą anosmię i brak smaku, co wskazuje na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Dlatego prowadzone są dalsze badania w celu ujawnienia potencjalnych celów powierzchniowych. Wykazano, że siarczan heparanu (HS) służy jako niezbędny czynnik przyłączania gospodarza sprzyjający zakażeniu różnych komórek docelowych SARS ‐ CoV ‐ 2. Wiadomo jednak, że glikokaliks jest pierwszym punktem kontaktu dla wszystkich patogenów infekujących komórki ssaków. Dlatego nie jest zaskakujące, że wiele wirusów wykorzystuje glikany, takie jak HS, jako czynniki przyłączania. W związku z tym, ten cel nie może być raczej uważany za odpowiedzialny za określony patomechanizm SARS ‐ CoV ‐ 2. Jednak nadal można go traktować jako cel terapeutyczny.31 ]

Wirusy SARS ‐ CoV ‐ 1 i MERS wykorzystują jednozasadowe rozszczepienie białka spike (S) przez proteazę TMPRSS2, które występuje głównie w przewodzie pokarmowym. 32 ] Co ważne, SARS CoV-2 może także podlegać furyna pośredniczy rozszczepianie skok (S) białka o dodatkowe miejsca S1 / S2 ( rysunek  1 ). Wszechobecna ekspresja furyny może determinować powszechny tropizm tkankowy SARS ‐ CoV ‐ 2, różniący się od koronawirusów przodków. 33 ]

wizerunek
A) Proteolityczne i B) miejsca wiązania białka kolca SARS ‐ CoV ‐ 2 i C) biodystrybucja w organizmie w zależności od nich. S1 – segment 1 białka wypustek, S2 – segment 2 białka wypustek, RBD – domena wiążąca receptor z enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2), TMPRSS2 – proteaza transbłonowa, seryna 2, NRP – neuropilina, TP – białko transbłonowe.

Ponadto bliższe przyjrzenie się rozszczepianiu przez furynę białka wirusa kolca (S) ujawniło wytwarzanie wielozasadowej sekwencji C-końcowej Arg  Arg  Ala Arg na polipeptydzie S1, który jest zgodny z motywem reguły C-końca (CendR), który wiąże się z receptorami neuropiliny-1 (NRP1) i neuropiliny-2 (NRP2) na powierzchni komórki. Późniejsza krystalografia rentgenowska i badania biochemiczne potwierdziły, że motyw S1 CendR bezpośrednio wiąże NRP1. Ponadto blokowanie tej interakcji za pomocą interferencji kwasu rybonukleinowego lub selektywnych inhibitorów zmniejszyło wnikanie SARS ‐ CoV ‐ 2 i infekcyjność w hodowli komórkowej. W związku z tym NRP1 służy jako czynnik żywiciel dla zakażenia SARS ‐ CoV ‐ 2 i może być celem terapeutycznym w przypadku COVID ‐ 19. Powinowactwo do receptorów neuropiliny może potencjalnie przyczynić się do wyjaśnienia rozległego zaangażowania OUN w przebiegu COVID-19. 34 ]

Zostało to wykazane nie tylko na poziomie populacji, ale także badania molekularne z wykorzystaniem komórek mózgowych pochodzących z iPS ujawniły zwiększoną częstość infekcji SARS-CoV-2 w neuronach i astrocytach z wariantami APOE ε4. 35 ]

Podsumowując, pozyskanie miejsca rozszczepienia S1 / S2 przez SARS ‐ CoV ‐ 2 może być kluczowe dla zrozumienia cech patologicznych różniących się od innych koronawirusów. Zatem celowanie w to miejsce rozszczepienia może mieć kluczowe znaczenie dla skutecznych interwencji terapeutycznych przed i po ekspozycji.

3 Wykrywanie zakażenia SARS ‐ CoV ‐ 2

Odpowiednia metoda wykrywania wirusa jest niezbędna do skutecznego zawierający COVID-19 pandemii i są różne podejścia dostępna ( Figura  2 ). Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) przeprowadzana w scentralizowanych laboratoriach jest złotym standardem wykrywania SARS ‐ CoV ‐ 2 ze względu na wysoką czułość i swoistość. Ta metoda informuje również o ładunku genomowym, który koreluje z gorszymi wynikami, w tym z ryzykiem śmierci. 36 ] Jednak takie podejście jest kosztowne i powolne, a zatem kłopotliwe dla przepływu pracy klinicznej. W związku z tym trwają prace nad ulepszeniem testów SARS ‐ CoV ‐ 2.

wizerunek
Możliwości diagnostyczne dla SARS ‐ CoV ‐ 2. PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy, ELISA – enzymatyczny test immunosorpcyjny.

Test PCR w punkcie opieki przy użyciu panelu QIAstat-Dx oddechowego SARS-CoV-2 drastycznie skrócił czas uzyskania wyników (1,7 godz.). Może pomóc poprawić kontrolę zakażeń i przepływ pacjentów w porównaniu ze scentralizowanymi laboratoryjnymi testami PCR (21,3 godz.) Bez utraty jakości. Wyniki te zostały wygenerowane przez University Hospitals Southampton NHS Foundation Trust i pokazują wykonalność testów PCR w miejscu opieki w celu poprawy szybkości, ale nie kosztów. 37 ]

Wykrywanie antygenu to szybkie i niedrogie podejście do testowania pod kątem SARS ‐ CoV ‐ 2. Analiza próbek pobranych w publicznym ośrodku badawczym w San Francisco wykazała, że ​​z 878 osób przebadanych metodą odwrotnej transkryptazy-PCR 3% (26/878) było pozytywnych, z czego 15/26 miało próg cyklu (Ct) <30, wskazujące na wysokie miano wirusa. Przy użyciu wartości odcięcia Ct <30 do oceny testu wykrywania antygenu Binax-CoV-2, czułość Binax-CoV-2 wyniosła 93,3% (14/15), a swoistość 99,9% (862/863). 38 ] Dlatego testy wykrywania antygenu mogą odgrywać rolę w szeroko rozpowszechnionych testach, aby lepiej zrozumieć ogólną dynamikę COVID-19.

Inne podejście, które umożliwia szybkie i tanie wykrywanie wirusowego RNA, wykorzystywało efekt plazmoniczny i pozwalało zinterpretować wynik gołym okiem. Mimo to nie zgłoszono żadnej czułości ani swoistości tej metody. 39 ] Docelowy elektrochemiczny chip biosensorowy wykorzystuje to samo zjawisko plazmoniczne i daje wyniki szybko, ale przy wyższych kosztach, z prawie 100% dokładnością, czułością i specyficznością. 40 ] Opisano również zastosowanie tego samego efektu plazmonicznego do wykrywania białka kolca. 41 ] Plasmoniczne projekty bioczujników do wykrywania innych wirusów szybko się rozwijają. 42 ]

Testy serologiczne na SARS ‐ CoV ‐ 2 to kolejne popularne podejście stosowane w diagnostyce COVID ‐ 19. Chociaż nie wykrywa samego wirusa, a raczej przeciwciała skierowane przeciwko niemu. Dlatego strategia ta jest mniej wartościowa w ostrej fazie choroby, ale ma dużą wartość epidemiologiczną. Umożliwia wykrycie serokonwersji. W tym celu najczęściej stosuje się platformę testową do testów przepływu bocznego. 43 ] Enzymatyczny test immunosorpcyjny i immunofluorescencja to dwie inne metody serologiczne. 44 ]

Istnieje również więcej prób eksperymentalnych w diagnostyce COVID-19. Obrazowanie pojedynczych cząstek za pomocą szerokopolowej mikroskopii fluorescencyjnej, oparte na wiązaniu krótkiego fluorescencyjnego DNA z powierzchnią cząstek wirusa w połączeniu z konwolucyjną siecią neuronową, umożliwiło identyfikację cząstek wirusa SARS-CoV-2 i odróżnienie ich od innych wirusów w ciągu 5 min. 45 ] Ukierunkowana spektrometria mas jest również szybką, swoistą (100%) i stosunkowo czułą (90%) metodą wykrywania SARS ‐ CoV ‐ 2, chociaż z ograniczonym dostępem ze względu na bardzo wysoki koszt instrumentów. 46 ]Podejmuje się również wysiłki, aby używać urządzeń do noszenia do diagnozy COVID-19. Dane uzyskane z urządzeń do noszenia (tętno, sen i aktywność) oraz zgłaszanych przez siebie objawów wykazały, że połączenie danych dotyczących objawów i danych z czujnika do noszenia dało pole pod krzywą (AUC) wynoszące 0,80 w celu odróżnienia osób z objawami z COVID-19 od osobników negatywnych, znacznie lepsze wyniki ( p  <0,01) niż model uwzględniający same objawy (AUC = 0,71). Takie ciągłe, biernie przechwytywane dane mogą uzupełniać testowanie wirusów, które jest zazwyczaj jednorazowym lub rzadkim testem próbkowania. 47 ]

Hodowle komórkowe są używane od dziesięcioleci do izolacji i identyfikacji wirusów. 48 ] Jednak ta metoda jest powolna i wymaga znacznej wiedzy technicznej. W związku z tym nie jest wykorzystywana do diagnostyki pacjentów z COVID-19, ale metoda ta pełni raczej rolę w badaniach zakaźności próbek. 49 ]

4 Zaangażowanie narządów

4.1 Płuca

Zapalenie płuc z nieprawidłową tomografią komputerową klatki piersiowej stało się sztandarowym objawem epidemii w Wuhan, która następnie przekształciła się w pandemię COVID-19. 50 ] Szybko stało się oczywiste, że jest to ciężka, a nawet śmiertelna choroba układu oddechowego, w której prawie połowa pacjentów doświadcza duszności. 51 ] Stąd duże zainteresowanie patologii płuc jest kluczem do zrozumienia patomechanizmu prowadzącą do uszkodzenia płuc.

Systematyczne badanie kolejnych 41 próbek pośmiertnych od pacjentów z COVID-19 wykazało rozległe uszkodzenie pęcherzyków płucnych (41/41 pacjentów) oraz zakrzepicę mikro- i makronaczyniową płuc (29/41, 71%). Pneumocyty i komórki śródbłonka zawierały wirusowe RNA nawet w późniejszych stadiach choroby. Stwierdzono również częstą obecność wielu dysmorficznych pneumocytów, często tworzących elementy syncytialne (36/41, 87%). W innych narządach tych pacjentów nie wykryto wyraźnych oznak infekcji wirusowej. 52 ]

U pacjentów, którzy zmarli z powodu niewydolności oddechowej związanej z COVID-19 lub grypy, histologia obwodowa płuc ujawniła rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych z okołonaczyniowym naciekiem limfocytów T. Płuca pacjentów z COVID-19 również wykazywały charakterystyczne cechy naczyniowe, na przykład ciężkie uszkodzenie śródbłonka związane z wirusem wewnątrzkomórkowym i uszkodzone błony komórkowe. Histologiczna analiza naczyń płucnych u pacjentów z COVID-19 wykazała rozległą zakrzepicę z mikroangiopatią. Mikrozakręty pęcherzykowo-włośniczkowe występowały 9 razy częściej u chorych na COVID ‐ 19 niż u chorych na grypę ( p. <0,001). W płucach pacjentów z COVID-19 wielkość wzrostu nowych naczyń – głównie w mechanizmie angiogenezy wgłębnej – była 2,7 razy większa niż w płucach pacjentów z grypą ( p  <0,001). 53 ]

Inne badanie wykazało, że hialuronian to substancja, która gromadzi się w pęcherzykach płucnych i blokuje drogi oddechowe. Jako taki, hialuronian może być atrakcyjnym celem dla inhalacyjnego dostarczania rozkładających enzymów. 54 ]

Podsumowując, istnieje duże prawdopodobieństwo, że ciężkość choroby może wynikać z nietypowego patomechanizmu. Wydaje się, że płuca są atakowane z obu stron: ze świata zewnętrznego przez pęcherzyki płucne i od wewnątrz przez naczynia płucne. Droga inhalacyjna infekcji przyczynia się do zajęcia i uszkodzenia pneumocytów, co już jest szkodliwe. Jednak gdy wirus przełamie barierę śluzówkową i dotrze do krwiobiegu, może preferencyjnie powrócić do płuc z powodu obfitości ACE2 na powierzchni wewnątrz światła komórek śródbłonka. Pod tym względem jest nieco podobny do SARS ‐ CoV ‐ 1, o którym wiadomo, że często występuje śmiertelne zapalenie płuc. Istnieją jednak również różnice w zajęciu płuc, ponieważ SARS i MERS są raczej jednostronnymi chorobami,55 ] Te cechy choroby COVID-19 mogą być związane z wyższą stabilnością SARS-CoV-2, który może częściej wykorzystywać bramę żołądkowo-jelitową, a następnie atakować płuca symetrycznie od strony naczyniowej 55 ] . Wspomniane powyżej dodatkowe miejsce rozszczepienia, w którym pośredniczy furina, może zwiększać ryzyko zajęcia płuc i innych narządów. Dlatego też, jeśli płuca są atakowane tylko z jednej strony (naczyniowej lub pęcherzykowej), pacjent może mieć lepsze rokowanie. Jednocześnie masowy atak płuc z obu stron jest prawdopodobnie zbyt ciężki i w wielu przypadkach prowadzi do śmierci.

4.2 Układ sercowo-naczyniowy

Powyższy opis patologii płuc podkreśla istotną rolę układu krążenia w chorobowości wirusowej. Poważne incydenty zakrzepowo-zatorowe i sercowo-naczyniowe występowały z dużą częstością (dwucyfrowe 30–40%) u pacjentów wymagających pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIOM). Z kolei powikłania zakrzepowo-zatorowe w hospitalizacjach poza OIT były o rząd wielkości rzadziej przy liczbach jednocyfrowych. W lecznictwie ambulatoryjnym nie odnotowano takich zdarzeń, ale ich wystąpienie może wskazywać na przyjęcie do szpitala. Warto zauważyć, że znacznie częściej występowały inne choroby serca, takie jak niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego i nowe migotanie przedsionków. Zespół ostrej niewydolności oddechowej wykazał najsilniejszy związek z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi i sercowo-naczyniowymi. 56 ]Nadkrzepliwość wykazano również w innym badaniu porównującym wyniki obrazowania naczyń krwionośnych u pacjentów z COVID ‐ 19 (11%) i pacjentów kontrolnych niezakażonych SARS ‐ CoV ‐ 2 (1% badanej populacji). 57 ]

Patologia wirusowa obejmuje również samo serce. Rezonans magnetyczny serca (MR) 100 niewyselekcjonowanych pacjentów, którzy niedawno wyzdrowieli z COVID-19 (1/3 hospitalizowanych), wykazało zajęcie serca u 78% i trwające zapalenie serca u 60% uczestników. Biopsja endomiokardium u pacjentów z ciężkimi objawami wykazała zapalenie limfocytów. Troponinę wykryto również u 71% pacjentów i znacznie podwyższono o 5%. W porównaniu ze zdrowymi kontrolami i grupą kontrolną z dopasowanym czynnikiem ryzyka, pacjenci, którzy wyzdrowieli po COVID-19 mieli niską frakcję wyrzutową lewej komory, większą objętość lewej komory, większą masę lewej komory i podwyższone natywne T1 i T2. Występowała niewielka różnica w rodzimym T1, ale nie w mapowaniu T2 między przypadkami hospitalizowanymi i niehospitalizowanymi. 58 ]

Zaburzenia czynności serca objawiające się zmniejszoną kurczliwością i podwyższoną aktywnością enzymów sercowych w krążeniu obserwowano nawet u 50% pacjentów. Najbardziej charakterystycznymi zmianami patologicznymi były fragmentacja miofibrylarna na poszczególne sarkomery i wyłuszczenie kardiomiocytów. Konsystencja tej fragmentacji wskazuje na rozszczepienie przez specyficzną proteazę, w tym możliwą obecność proteazy podobnej do papainy SARS-CoV-2 (PLpro / Nsp3). Jednak cytopatia ta była niezależna od aktywnej replikacji SARS-CoV-2, ale nie wystąpiła po ekspozycji na inaktywowany enzym. Zatem patologiczne mechanizmy prowadzące do uszkodzenia serca wywołanego przez COVID-19 są nadal nieznane. Niepokojące jest to, że subkliniczne uszkodzenie serca występuje również u lekko chorych pacjentów i może obniżyć rezerwę serca i przyspieszyć starzenie się serca. 59] Dlatego może mieć głęboki wpływ na naszą populację w skali globalnej w nadchodzących latach. Podnosi również potrzebę podejść do medycyny regeneracyjnej w celu zwalczania długoterminowych konsekwencji COVID-19 w patologii serca.

COVID ‐ 19 jest również powiązany z zatrzymaniem krążenia. Wstępne badanie przeprowadzone w Chinach wykazało, że mniej niż 1% pacjentów z COVID-19 resuscytowanych z powodu zatrzymania krążenia miało korzystny wynik. Pierwsze, choć wciąż niewielkie, amerykańskie badanie wykazało, że żaden taki pacjent po zatrzymaniu krążenia nie przeżył do wypisu ze szpitala. 60 ]Jednak zatrzymanie krążenia jest stosunkowo częste u krytycznych pacjentów hospitalizowanych i wystąpiło w 701 z 5019 przypadków (14%). Resuscytację krążeniowo-oddechową wykonano u 57% z nich ze słabym przeżyciem (21,2% pacjentów <45 lat i tylko 2,9% pacjentów> 80 lat). Ponieważ większość resuscytowanych pacjentów miała aktywność elektryczną bez tętna lub asystolię, wskazuje to raczej na przyczyny pozasercowe, takie jak dysfunkcja oddechowa i incydenty zakrzepowo-zatorowe. Warto zauważyć, że odkrycia te są porównywalne z innymi krytycznymi chorobami i wskazują na nasilenie COVID-19, a nie na pierwotne problemy z sercem jako podstawę zatrzymania krążenia. 61 ]

Zator tętnicy płucnej jest kolejnym śmiertelnym zdarzeniem naczyniowym. Wykazano jednak, że nie występuje on istotnie częściej u pacjentów z COVID ‐ 19 (11,8%) niż u pacjentów z grupy kontrolnej (8,6%). D-dimerów było czynnikiem objaśniające dla obu grup (2616 ng ml -1 w COVID-19 pacjentów vs. 2354 ng ml -1 w grupie kontrolnej) z AUC 0,825 do COVID-19 oraz 0,81 w przypadku pacjentów kontrolnych. Wyniki te pokazują, że stan COVID-19 nie przewidywał zatorowości płucnej, a podwyższony D-dimer jest największym czynnikiem ryzyka. 62 ]

4.3 Układ odpornościowy

Układ odpornościowy to wysoce zorganizowana jednostka zaprojektowana do zwalczania infekcji. Zatem jakakolwiek nierównowaga lub osłabienie ma głęboki wpływ na reakcję organizmu na COVID-19. Deregulacja układu odpornościowego w przebiegu infekcji może również przekierować efektory z walki z wirusem do autoagresji i zniszczenia ważnych elementów organizmu. Zmiany zarówno odporności adaptacyjnej, jak i wrodzonej oraz ramion humoralnych i komórkowych obserwowano w kontekście zakażenia COVID-19, więc wpływ na układ odpornościowy jest rozległy.

Co najmniej u połowy pacjentów z COVID ‐ 19 pojawiają się autoprzeciwciała antyfosfolipidowe przypominające zespół antyfosfolipidowy. Wykazano, że te autoprzeciwciała promują aktywność neutrofili in vitro i zakrzepicę w modelu mysim. Co więcej, ich wyższe miana są również skorelowane z wyższą liczbą płytek krwi, niższym klinicznie oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego i cięższymi chorobami układu oddechowego. Dlatego reakcja autoimmunologiczna może być ważnym czynnikiem patologicznym przyczyniającym się do ciężkości COVID ‐ 19. 63 ]Inne badanie wykazało, że autoreaktywność jest szeroko rozpowszechniona i celuje w interferony typu I i inne dobrze znane autoprzeciwciała, w tym przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw cytoplazmatyce przeciwutrofilowej i czynnik reumatoidalny, i może być przejawem szerszego zjawiska łamania tolerancji na różne autoantygeny . 64 ] Stwierdzono również, że 10% ciężko chorych pacjentów ma autoprzeciwciała przeciwko interferonowi, czego nie obserwowano u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną postacią choroby. Interferony są częścią odpowiedzi przeciwwirusowej, więc takie przeciwciała mogą tłumić odpowiedź immunologiczną gospodarza przeciwko wirusowi. 65 ]

Istnieje również raport opisujący trzy przypadki miastenii w przebiegu COVID-19. Zwracamy uwagę, że myasthenia gravis pojawiła się w ciągu 5–7 dni po wystąpieniu gorączki, a czas od przypuszczalnego zakażenia SARS-CoV-2 do wystąpienia objawów miastenii jest zgodny z czasem od zakażenia do wystąpienia objawów innych zaburzeń neurologicznych wywołanych przez infekcje. 66 ]

COVID-19 prowadzi również do zmniejszenia liczby limfocytów T (głównie CD4 i CD8), podczas gdy poziom interleukiny (IL) -6, IL-2-R, IL-10 i czynnika martwicy nowotworu-α wzrasta. 67 ] Zmniejszenie odsetka limfocytów T we krwi jest również predyktorem ciężkości COVID-19. 68 ] Bliższe spojrzenie na komorze T-komórkowego wykazało, że ich aktywacja i zmęczenie może być źródłem limfopenię. 69 ]

Zespół uwalniania cytokin (CRS) lub burza cytokin jest dobrze znanym stanem zagrażającym życiu związanym z posocznicą bakteryjną i terapią limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym. Cztery cytokiny prozapalne, IL-6, IL-8, białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1) i IL-10 oraz aktywator kaskady krzepnięcia inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) stanowią standardowe ramię efektorowe układu CRS. Wydaje się, że IL-6 odgrywa rolę nadzorczą pośród wyżej wymienionych czynników. Osocze pacjentów z ciężkim COVID-19 również wykazywało podwyższone stężenia IL-6, IL-10 i MCP-1, ale z wyjątkiem PAI-1 były one niższe niż w przypadku innych przyczyn CRS. Podsumowując, wskazuje to na rolę zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w schyłkowej patologii COVID-19. W tym kontekście, blokada IL-6 przez tocilizumab może być drogą terapeutyczną. 70 ]Inne badanie potwierdziło, że CRS nie odgrywa istotnej roli w innych typowych stanach, dlatego wątpi w wysoką skuteczność terapii antycytokin. 71 ] Wzorzec aktywacji układu odpornościowego zastosowano do obliczenia liniowego prognostycznego wyniku Dublin – Boston w oparciu o stosunek interleukiny-6 do interleukiny-10 do przewidywania wyników w COVID-19. 72 ]

Dysfunkcja dopełniacza może przyczyniać się do działań niepożądanych po zakażeniu SARS ‐ CoV ‐ 2. Wreszcie, w badaniu powiązań genetycznych z udziałem kandydatów, dotyczącym ciężkiej choroby SARS-CoV-2, zidentyfikowano przypuszczalne loci związane z dopełniaczem i koagulacją, w tym missense, loci cech ilościowych ekspresji i loci cech ilościowych splicingu, warianty krytycznych regulatorów dopełniacza i krzepnięcia. . Oprócz dostarczenia dowodów na to, że funkcja dopełniacza moduluje wynik zakażenia SARS ‐ CoV ‐ 2, dane wskazują na przypuszczalne transkrypcyjne markery genetyczne podatności na COVID ‐ 19. 73 ]

Stwierdzono również, że monocyty i makrofagi są celem SARS ‐ CoV ‐ 2, ale ich infekcja kończy się niepowodzeniem. Jednak nadal napędza immunologię gospodarza, ułatwiając progresję COVID-19. 74 ] Wykazano również, że rozregulowana reakcja makrofagów może być szkodliwa dla gospodarza 75 ], a nawet została wymyślona jako zespół aktywacji makrofagów w COVID-19. 76 ]

4.4 Nerka

Wyniki 3345 dorosłych z COVID-19 i 1265 bez COVID-19 porównano z historyczną kohortą 9859 pacjentów hospitalizowanych rok wcześniej w tym samym rozległym systemie opieki zdrowotnej w Nowym Jorku. Dramatyczny wzrost ostrego uszkodzenia nerek (AKI) wykazano z 25,1% w kohorcie historycznej do 56,9% u pacjentów z COVID-19. Ponadto pacjenci z COVID-19 częściej wymagali terapii nerkozastępczej i mieli mniejsze szanse na przywrócenie czynności nerek. Pacjenci z COVID-19 z AKI i bez AKI byli bardziej narażeni na śmierć niż ich odpowiednicy bez COVID-19. 77 ] Inna grupa zgłosiła 7% AKI wśród 1392 pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 w szpitalu uniwersyteckim w Wuhan we wczesnej fazie pandemii z niezwykle wysoką śmiertelnością wynoszącą 60–80%. 78] Tak więc COVID-19 istotnie zwiększył zapadalność na AKI wśród hospitalizowanych pacjentów, a tym samym zwiększył ryzyko zgonu. Stwierdzono również, że zakażenie COVID ‐ 19 jest predyktorem rozwoju AKI. W międzynarodowym badaniu obserwacyjnym dorosłych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, poziomy rozpuszczalnego receptora urokinazowego (suPAR) mierzono w 352 próbkach osocza dorosłych pacjentów pobranych w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Te poziomy suPAR wskazywały na występowanie AKI w szpitalu i potrzebę dializy. SuPAR może być również istotnym składnikiem patofizjologii AKI w COVID ‐ 19. 79 ]

4.5 Mózg

Prawidłowa funkcja mózgu odgrywa istotną rolę w niezależności społecznej i zawodowej. Zatem choroby mózgu, w tym schorzenia neurologiczne i psychiatryczne, są kosztownym obciążeniem dla społeczeństwa.

W przeciwieństwie do innych koronawirusów i powszechnych infekcji SARS ‐ CoV ‐ 2 częściej infekuje mózg. Zostało to zademonstrowane eksperymentalnie na poziomie organoidów ludzkiego mózgu i myszy z nadekspresją ACE2. Biopsja mózgu pacjentów zmarłych z powodu COVID-19 potwierdziła obecność SARS-CoV-2 w neuronach korowych. 80 ]Dane molekularne zostały potwierdzone przez obrazowanie. Analiza 60 odzyskanych pacjentów i 39 osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci hospitalizowanych w styczniu i lutym, a następnie ocena MRI w maju 2020 r. Wykazała, że ​​55% pacjentów miało w tym czasie pewne objawy neurologiczne lub psychiatryczne. Wyniki MR ujawniły możliwe zakłócenie mikrostrukturalnej i funkcjonalnej integralności mózgu podczas etapów zdrowienia COVID-19, co wskazuje na możliwość długoterminowych konsekwencji SARS-CoV-2. 81 ]

Niedawno odnotowano również trzy opisy przypadków choroby Parkinsona (PD), które po raz pierwszy zidentyfikowano w ciągu kilku tygodni od zdiagnozowania COVID-19, a cechy patofizjologiczne są raczej alarmujące. We wszystkich przypadkach obrazowanie mózgu ujawniło zmniejszoną czynność układu dopaminowego nigrostriatalnego, podobną do PD Żaden z pacjentów nie miał objawów prodromalnych, co raczej wskazuje na COVID-19 jako przyczynę choroby Parkinsona. rezerwy nigrostriatalnej i ostatecznie rozwiną się PD, zwłaszcza że wszyscy byli stosunkowo młodzi na tę chorobę. Zjawisko to można wytłumaczyć trzema przyczynami: uszkodzenie naczyń spowodowane stanem hiperkoagulacyjnym, zapalenie układu nerwowego wywołane wyraźnym zapaleniem ogólnoustrojowym oraz bezpośredni neurotropowy charakter SARS ‐ CoV ‐ 2. Mogą nawet istnieć pewne wspólne właściwości COVID-19 i P. D., takie jak hiposmia i zaburzenia smaku, więc prawdopodobne jest rozprzestrzenienie się wirusa z jamy nosowej do układu nigrostriatalnego. Ponadto neurony dopaminowe śródmózgowia wyrażają wysoki poziom ACE2. Ponieważ α-synukleina jest wirusowym czynnikiem restrykcyjnym, może być również indukowana przez COVID-19.

Jej utrzymujący się podwyższony poziom może prowadzić do tworzenia agregatów przypominających PD i indukcji śmierci komórek dopaminergicznych. Dlatego w następstwie pandemii COVID-19 istnieje ryzyko zapoczątkowania zmian neurodegeneracyjnych i zwiększenia częstości występowania PD w przyszłości. Jej utrzymujący się podwyższony poziom może prowadzić do tworzenia agregatów przypominających PD i indukcji śmierci komórek dopaminergicznych. Dlatego w następstwie pandemii COVID-19 istnieje ryzyko zapoczątkowania zmian neurodegeneracyjnych i zwiększenia częstości występowania PD w przyszłości. Jej utrzymujący się podwyższony poziom może prowadzić do tworzenia agregatów przypominających PD i indukcji śmierci komórek dopaminergicznych. Dlatego w następstwie pandemii COVID-19 istnieje ryzyko zapoczątkowania zmian neurodegeneracyjnych i zwiększenia częstości występowania PD w przyszłości.82 ]

Wydaje się, że COVID ‐ 19 wpływa również na funkcje poznawcze. Analiza danych z testów poznawczych 84285 uczestników Wielkiego Brytyjskiego Testu Inteligencji wykazała, że ​​pacjenci, którzy wyleczyli się z COVID-19, nadal mają znaczne deficyty poznawcze, nawet jeśli kontrolują czynniki zakłócające. Co więcej, znaczną siłę efektu zaobserwowano nie tylko w przypadku hospitalizacji, ale także w przypadku łagodnych przypadków COVID-19. Potrzebne są jednak dłuższe badania, aby przyjrzeć się dynamice tego zjawiska, gdyby deficyty te z czasem ustąpiły, a raczej wzrosły. Ogólnie rzecz biorąc, COVID-19 może mieć głęboki wpływ na społeczeństwa i tworzyć luki między wysokimi wymaganiami dotyczącymi pracy intelektualnej a potencjalnie stępioną inteligencją rekonwalescentów z COVID-19. 83 ]

Prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne 4491 kolejnych hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w aglomeracji Nowego Jorku ujawniło nowe zaburzenia neurologiczne u 13,5% pacjentów. Częstymi diagnozami były: encefalopatia toksyczna / metaboliczna (6,8%), napad drgawkowy (1,6%), udar (1,9%) i uraz spowodowany niedotlenieniem / niedokrwieniem (1,4%). U żadnego pacjenta nie stwierdzono zapalenia opon mózgowych / zapalenia mózgu ani mielopatii / zapalenia rdzenia kręgowego, a żadna z 18 próbek płynu mózgowo-rdzeniowego nie wykazała pozytywnego wyniku na SARS ‐ CoV ‐ 2. Pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi często cierpieli również na inne choroby współistniejące. Po uwzględnieniu czynników zakłócających, pacjenci z COVID-19 z zaburzeniami neurologicznymi mieli zwiększone ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej (współczynnik ryzyka 1,38, p  <0,001). 84 ]

Istnieją również mocne dowody na to, że COVID-19 wywołuje stany psychiatryczne. TriNetX Analytics Network, globalna sfederowana sieć, która przechwytuje anonimowe dane z elektronicznej dokumentacji medycznej w 54 amerykańskich organizacjach opieki zdrowotnej, łącznie 69,8 miliona pacjentów, obejmowała 62 354 pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19 w okresie od 20 stycznia do 1 sierpnia 2020 r. bez wywiadu psychiatrycznego rozpoznanie COVID-19 wiązało się ze zwiększoną częstością pierwszego rozpoznania psychiatrycznego w ciągu kolejnych 14–90 dni po COVID-19 w porównaniu z sześcioma innymi zdarzeniami zdrowotnymi, takimi jak grypa, inne infekcje dróg oddechowych, infekcje skóry , kamica żółciowa, kamica moczowa i złamanie dużej kości. Częstość jakiegokolwiek rozpoznania psychiatrycznego w ciągu 14–90 dni po rozpoznaniu COVID-19 wynosiła 18,1%, w tym 5,8% było to pierwsze rozpoznanie. Pierwsza diagnoza otępienia w 14–90 dni po rozpoznaniu COVID-19 wynosiła 1,6% u osób w wieku 65 lat i starszych. Diagnoza psychiatryczna w poprzednim roku wiązała się z wyższą częstością rozpoznania COVID-19 (ryzyko względne 1,65). Ryzyko to było niezależne od znanych czynników ryzyka dla zdrowia fizycznego COVID-19, ale nie można wykluczyć rezydualnego zakłócenia przez czynniki społeczno-ekonomiczne.85 ]

Udar jest na skraju chorób mózgu i naczyń, ponieważ etiologia naczyniowa jest podstawą uszkodzenia mózgu. Jednak udar jest zwykle leczony przez neurologów i jest klasyfikowany jako choroba mózgu. Wydaje się, że ryzyko zakrzepicy w naczyniach mózgowych (a także w innych narządach) jest wyższe w przypadku zakażenia COVID-19 i przewyższa ryzyko obserwowane w przypadku innych infekcji wirusowych, takich jak grypa. Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w dwóch szpitalach akademickich w Nowym Jorku obejmowało dorosłych pacjentów z wizytami na oddziałach ratunkowych lub hospitalizacjami z powodu COVID-19 od 4 marca 2020 r. Do 2 maja 2020 r. Wśród 1916 pacjentów z wizytami na oddziałach ratunkowych lub hospitalizacjami z COVID 19, 31 (1,6%) miało ostry udar niedokrwienny. Mediana wieku pacjentów z udarem wynosiła 69 lat; 18 (58%) stanowili mężczyźni. Udar był przyczyną przyjęcia do szpitala w 8 przypadkach (26%). Dla porównania, 3 z 1486 pacjentów z grypą (0,2%) miało ostry udar niedokrwienny. Po uwzględnieniu wieku, płci i rasy prawdopodobieństwo udaru mózgu było większe w przypadku zakażenia COVID-19 niż w przypadku zakażenia grypą (iloraz szans 7,6).86 ] Ponadto odsetek pacjentów z COVID-19 z udarem (1,8%) i śmiertelnością wewnątrzszpitalną (34,4) był wyjątkowo wysoki. Udar jest stosunkowo częsty i ma niszczące konsekwencje w każdym wieku. Współgranie starszego wieku, chorób współistniejących i nasilenia objawów oddechowych COVID-19 wiąże się z wyjątkowo podwyższoną śmiertelnością. 87 ]

Podsumowując, istnieją wyraźne dowody na tropizm mózgu dla wirusa SARS ‐ CoV ‐ 2. Było to związane z bardzo niepokojącymi faktami związanymi z neurodegeneracją, osłabieniem funkcji poznawczych, problemami psychicznymi i podatnością na niszczący udar. Dlatego u rekonwalescentów można spodziewać się wielu schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych, które mogą mieć głęboki wpływ na nasze społeczeństwo.

4.6 Uszy i oczy

Istnieją ścisłe anatomiczne i funkcjonalne połączenia między oczami, uszami i mózgiem, więc nie jest jasne, czy nieprawidłowości nadal należy przypisywać mózgowi, czy tym narządom. Ale dla porządku opiszemy je oddzielnie od mózgu. Istnieją niepokojące dowody na to, że więcej niż 1 na 10 dorosłych COVID-19 zgłasza zmianę stanu słuchu podczas przesłuchania osiem tygodni po wypisaniu ze szpitala. 88 ] Nagłą, nieodwracalną utratę słuchu zgłaszano również po COVID-19. 89 ] COVID-19 również nasilił szumy uszne u 40% respondentów w ankiecie internetowej obejmującej 3103 uczestników z 48 krajów. Istnieją również doniesienia o inicjacji szumów usznych de novo po COVID ‐ 19. 90] W oczach wszystkich uczestników jednego badania (pracowników służby zdrowia), którzy niedawno wyleczyli się z ciężkiego COVID-19, hiperrefleksyjne zmiany obserwowano na poziomie komórek zwojowych i wewnętrznych warstw splotowatych, bardziej widocznych w wiązce brodawkowatej w oboje oczu. Nie zaobserwowano żadnych innych objawów ocznych, a ostrość wzroku była prawidłowa. Te wyniki mogą mieć związek z opisanymi objawami OUN. 91 ]

4.7 Inne narządy

Zaburzenia czynności wątroby obserwowano u 14–53% pacjentów z COVID-19, szczególnie u osób z ciężką chorobą. Istnieją również doniesienia o ostrym uszkodzeniu wątroby związanym z wyższą śmiertelnością. Patologia wątroby w COVID-19 może być związana z efektem cytopatycznym wirusa, odpowiedzią immunologiczną lub uszkodzeniem wywołanym lekami. 92 ]  SARS-CoV-2 wpływa również na układ pokarmowy, powodując biegunkę, nudności, wymioty i zmniejszony apetyt. Opisano również poważniejsze objawy, takie jak uszkodzenie błony śluzowej przełyku i poszerzenie oraz zwężenie jelita cienkiego. 93 ] COVID-19 jest również powiązany z ostrym zapaleniem trzustki 94 ] i podostrym zapaleniem tarczycy. 95] Odnotowano również skórne objawy COVID-19. 96 ]

5 Choroby współistniejące i warunki istniejące

Udział chorób współistniejących w zachorowalności i śmiertelności stał się cechą charakterystyczną COVID-19. Jest silnie związany z zaburzeniami metabolicznymi i mózgowymi, podczas gdy choroby o podłożu immunologicznym mają stosunkowo słaby związek z ciężkością przebiegu COVID-19.

5.1 Zaburzenia metaboliczne

Cukrzyca jest niezależnym ryzykiem zgonu z powodu COVID-19, chociaż odpowiedź humoralna na SARS-CoV-2 nie była zależna od poziomu glukozy we krwi i była porównywalna z pacjentami bez cukrzycy. Pozwala na optymizm co do skuteczności przyszłych szczepionek SARS ‐ CoV ‐ 2 u chorych na cukrzycę. 97 ] Wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe 1461 pacjentów z COVID-19 przyjętych na OIT w 21 ośrodkach w Europie, Izraelu i USA w okresie od 19.02.2020 do 19.05.2020 wykazało istotny związek między ciałem. wskaźnik masy (BMI) i wentylacja mechaniczna: iloraz szans 1,27 na 5 kg m -2 . Skorygowany model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa ujawnił istotny związek między BMI a śmiertelnością, który był zwiększony tylko w III klasie otyłości (≥40 kg m-2 ). Podsumowując, u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 zaobserwowano liniową zależność między BMI a potrzebą wentylacji mechanicznej. Związek ten był niezależny od innych metabolicznych czynników ryzyka i był bardziej wyraźny u młodszych kobiet. Wystąpił nieliniowy związek między BMI a ryzykiem śmiertelności. 98 ] Inne badanie pokazuje również, że otyłość powyżej BMI 40 jest związana ze znacznym wzrostem zgonów w kohorcie 6916 pacjentów z COVID-19 z dużej zintegrowanej organizacji opieki zdrowotnej zlokalizowanej w południowej Kalifornii. 99 ] Nadciśnienie tętnicze jest jedną z najczęstszych przyczyn zwiększonego ryzyka hospitalizacji 100 ] i śmiertelności z powodu COVID-19. [101 ]

5.2 Zaburzenia mózgu

Pacjenci z wcześniej istniejącymi schorzeniami psychicznymi doświadczają wyższej śmiertelności z powodu COVID-19. Ten trend był również widoczny wcześniej w przypadku innych infekcji. Intrygujące jest to, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi mają również krótszą oczekiwaną długość życia (skrócenie o 10 lat). Przyczyny nie są znane, ale mogą wiązać się z ogólnym podwyższonym stanem zapalnym, który z jednej strony wpływa na pracę mózgu, z drugiej zaś zaostrza objawy infekcji. Istnieje również możliwość, że leki psychotropowe działają uczulająco na organizm na infekcje. 102 ]

5.3 Stany o podłożu immunologicznym

Co zaskakujące, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) nie wpływa na przebieg COVID-19. Chociaż słabszy układ odpornościowy może ułatwiać wejście SARS-CoV-2 do organizmu, może również osłabić autoreakcję układu odpornościowego, co może zmniejszyć nasilenie choroby. 103 ] Podobnie przebieg COVID-19 nie jest gorszy u pacjentów z immunosupresją, co może wiązać się z tymi samymi mechanizmami, co w przypadku HIV. 104 ] Jednak wydalanie wirusa u pacjentów z obniżoną odpornością może być przedłużone. 105 ] Odnotowano również stosunkowo rzadkie przyjęcia do szpitala pacjentów z astmą COVID-19. 106 ]Leki na stwardnienie rozsiane, które często mają działanie immunosupresyjne, są również neutralne dla przebiegu choroby COVID-19. 107 ]

5.4 Inne choroby współistniejące

Chociaż obturacyjny bezdech senny (OBS) nie wpływa na ryzyko zarażenia COVID-19, pogarsza przebieg kliniczny według badania opartego na fińskich krajowych rejestrach zdrowia i kohorcie badania FinnGen. Pacjenci z OBS byli hospitalizowani 5 razy częściej, niezależnie od wieku, płci, BMI, nadciśnienia, cukrzycy, choroby wieńcowej, astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Dlatego OBS należy traktować jako czynnik ryzyka hospitalizacji w związku z COVID-19. Warto zauważyć, że tego efektu nie można wyjaśnić innymi chorobami współistniejącymi. 108 ] Stawiamy hipotezę, że zaburzenia krążenia powietrza u pacjentów cierpiących na OBS mogą ułatwiać wnikanie cząstek wirusa przez błony śluzowe.

Złamania kręgów (VF) mogą objawiać się zarówno stanem metabolicznym pacjenta, jak i bezpośrednio wpływać na czynność krążeniowo-oddechową. Złamania te występują u 36% pacjentów z COVID-19, którzy są poddawani bocznemu prześwietleniu klatki piersiowej na oddziale ratunkowym. Pacjenci z VF byli częściej hospitalizowani (88% vs 74%), wymagali większej częstości wentylacji mechanicznej (49% vs 29%) i mieli wyższą śmiertelność (22% vs 10%), chociaż tylko średnia zmienna jest statystycznie istotna . Chociaż istnieje kilka czynników zakłócających, takich jak wiek, nadciśnienie i choroba sercowo-naczyniowa, obecność migotania komór przy przyjęciu do szpitala rentgenowskiego powinna wywołać gorszy alarm rokowania. 109 ]

Niedobór witaminy D (poziom krwi <30 ng ml- 1 ) podwoił śmiertelność wśród hospitalizowanych pacjentów z 9,7% do 20% w Tabriz w Iranie. 110 ] Jednak witamina D powinna być raczej stosowana jako wskaźnik stanu metabolicznego pacjentów, a jej suplementacja może nie dawać pozytywnych efektów terapeutycznych.

Hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego jest systematyczną strategią terapeutyczną stosowaną przez wiele osób cierpiących na wrzód trawienny. Dlatego ważny jest jakikolwiek potencjalny negatywny wpływ tych leków na wyniki leczenia pacjentów z SARS ‐ CoV ‐ 2. W kohorcie dużego systemu opieki zdrowotnej w TN w USA nie stwierdzono wzrostu śmiertelności 30-dniowej z powodu stosowania famotydyny u 7158 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. 111 ] Z kolei duża metaanaliza wykazała, że ​​inhibitory pompy protonowej zaostrzają przebieg COVID-19. Chociaż efekt był niewielki, klinicyści powinni nadal dokładnie oceniać ryzyko i korzyści. 112 ]

6 Środki terapeutyczne przeciwko COVID-19

Ogromny wpływ COVID-19 wywołał ogromny wysiłek w celu znalezienia antidotum na SARS-CoV-2. Dokładnie zbadano różne podejścia, w tym małe cząsteczki i leki biotechnologiczne ( ryc.  3 ).

wizerunek
Podejścia terapeutyczne do COVID-19.

6.1 Małe cząsteczki

Niski koszt, stabilność i powszechna biodystrybucja w organizmie to zalety małych cząsteczek, ale często obserwuje się skutki uboczne. Hydroksychlorochina (HCQ) to dobrze znany lek stosowany w profilaktyce malarii i chorób autoimmunologicznych. Jest stosunkowo bezpieczny, choć niekorzystne skutki są dość uciążliwe. Analiza pierwszych pięciu randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 5577 zrekrutowanych pacjentów wykazała, że ​​HCQ podawany w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, profilaktyki poekspozycyjnej lub leczenia ambulatoryjnego wiąże się z 24% redukcją zakażeń COVID-19, hospitalizacji i zgonów. Nie zgłoszono żadnych poważnych incydentów sercowych, a większość działań niepożądanych była związana z układem pokarmowym. 113 ]Jednak podwójnie zaślepione randomizowane badanie kliniczne wykazało, że raz lub dwa razy tygodniowe HCQ nie zmniejszyło częstości występowania COVID-19 u 1483 pracowników służby zdrowia wysokiego ryzyka. 114 ] Inne badanie kontrolowane placebo potwierdziło brak zapobiegawczej wartości HCQ u pracowników służby zdrowia przy podawaniu doustnym w dziennej dawce 600 mg przez 8 tygodni 114 ] . 115 ] W związku z tym zapobiegawcza rola HCQ nie została zaakceptowana.

Istnieje również grupa leków opracowanych do terapii antywirusowych, ale z kilku powodów nie były one szeroko stosowane w swoim głównym celu. Jak wykazano w dużym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, jeden z tych leków, remdesivir, pozytywnie wpływa na długość hospitalizacji u ciężko chorych pacjentów bez wpływu na śmiertelność. 116 ] Jednak codzienny remdesivir przez 10 dni w umiarkowanym COVID-19 nie wpłynął na stan pacjentów w dniu 11, a krótszy schemat (5 dni) wpłynął na to, ale o niepewnym znaczeniu klinicznym. 117 ] Dlatego remdesivir nie wydaje się być ostatecznym rozwiązaniem w terapii COVID-19.

Co rozczarowujące, badanie SOLIDARITY przeprowadzone na 11 330 pacjentach z 405 szpitali we wszystkich 6 regionach Światowej Organizacji Zdrowia nie wykazało, że żaden z leków przeciwwirusowych o zmienionym przeznaczeniu: remdesivir, hydroksychlorochina, lopinawir (skojarzenie o ustalonej dawce z rytonawirem) i interferon-β1a (głównie ; początkowo lopinawirem, później monoterapia) ma pozytywny wpływ na śmiertelność, rozpoczęcie wentylacji mechanicznej oraz czas pobytu w szpitalu u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. 118 ]

Z kolei ogólnoustrojowe kortykosteroidy są związane z niższą 28-dniową śmiertelnością z wszystkich przyczyn u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 i stały się standardem opieki. 119 ]

6.2 Leki biotechnologiczne

Wstępne badanie wykazało bardzo zachęcające wyniki leczenia rekonwalescencyjnego osoczem z mianami przeciwciał neutralizujących powyżej 1: 640 u 10 pacjentów. Przyczynił się do szybkiej neutralizacji wiremii i poprawy utlenowania krwi oraz objawów klinicznych u ciężko chorych pacjentów z COVID-19. 120 ] Badanie przeglądowe podsumowujące pierwszych 27 pacjentów zgłoszonych w 5 badaniach wykazało, że osocze rekonwalescencji wydaje się bezpieczne, jest klinicznie przydatne i zmniejsza śmiertelność. 121 ]

Jednak randomizowane badanie kliniczne z tym samym przeciwciałem neutralizującym o aktywności 1: 640 nie przyniosło żadnych statystycznie istotnych wyników. Mimo to badanie zakończono przedwcześnie po rekrutacji 103 pacjentów (połowa z planowanych 200 pacjentów) z powodu powstrzymania COVID-19 w Wuhan. 119 ]Inne badanie, w którym wykorzystano bardziej liberalne wytyczne neutralizacji przeciwciał 1: 160, stwierdzone 6 tygodni po rozpoznaniu COVID-19, że 70% pacjentów wykazywało aktywność neutralizacji osocza przeciwko SARS-CoV-2 i tylko 25% przeciwko jego glikoproteinie S. Liczby te zmniejszyły się o 20–30% w ciągu następnych 4 tygodni (10 tygodni od diagnozy). W związku z tym zwraca uwagę, że osocze rekonwalescencji należy pozyskiwać od dawców jak najszybciej, aby zmaksymalizować jego skuteczność. Jest to również pobudzająca informacja dla twórców szczepionek, że ochrona antywirusowa może relatywnie szybko ustępować. 122 ]W związku z tym nie zaobserwowano efektów terapeutycznych w badaniu, w którym zdecydowana większość rekonwalescentów dawców osocza (94%) miała łagodną chorobę z niskim mianem przeciwciał neutralizujących (do 1:80, z medianą 1:40 u 2/3 badanych). dawców, a mniej niż 1:20 u 1/3 z nich). 123 ] Tak więc obecnie nie ma dowodów na pozytywny wpływ terapii rekonwalescencyjnej plazmą, ale bardziej solidnie zaplanowane badania mogą przynieść korzystniejsze wyniki w przyszłości. 124 ]

Przeciwciała są dość specyficznymi cząsteczkami i obecnie obserwujemy lawinę środków terapeutycznych opartych na przeciwciałach dla różnych chorób. Podejmowano również próby wykorzystania ich w terapii COVID-19. Przy znacznym odnotowanym wzroście IL-6 u ciężko chorych pacjentów z COVID-19, cel ten został wykorzystany terapeutycznie. Wstępne badania ujawniły zachęcające wyniki stosowania przeciwciała anty-IL-6 (tocilizumab) w terapii COVID-19. Jednak w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych hospitalizowanych z powodu COVID-19 z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem płuc wymagającym co najmniej 3 l min- 1 tlenu, ale bez wentylacji lub przyjęcia na oddział intensywnej terapii , nie stwierdzono poprawy w stosunku do zwykłej opieki medycznej. 125 ]

LY-CoV555, szybko izolowane, silne przeciwciało neutralizujące, jest chronione w modelu zakażenia SARS-CoV-2 u naczelnych innych niż ludzie. 126 ] Jednak tymczasowa analiza przeciwciała neutralizującego SARS-CoV-2 LY-CoV555 u pacjentów ambulatoryjnych z COVID-19 nieoczekiwanie ujawniła, że ​​tylko średnia dawka skutkowała wyeliminowaniem wiremii, a także nieznacznym zmniejszeniem nasilenia objawów i zmniejszeniem hospitalizacji 126 ] od 6,3% w grupie placebo do 1,6% u pacjentów otrzymujących LY-CoV555. 127 ]Ly-CoV555, który jest obecnie znany jako bamlaniwimab, otrzymał zezwolenie na stosowanie w nagłych przypadkach przez Food and Drug Administration w leczeniu niedawno rozpoznanego łagodnego do umiarkowanego COVID-19 u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Chociaż badanie kliniczne z podawaniem LY-CoV555 zostało wstrzymane na podstawie zalecenia niezależnej Rady ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa.

REGN ‐ COV2 to koktajl przeciwciał, który okazał się skuteczny w leczeniu SARS ‐ CoV ‐ 2 u naczelnych. 128 ] Zmniejszenie poziomu wirusa i poprawę objawów u niehospitalizowanych pacjentów z COVID-19 również opisano w komunikacie prasowym. Podawanie REGN ‐ COV2 hospitalizowanym pacjentom z wysokimi wymaganiami dotyczącymi tlenoterapii zostało wstrzymane, podczas gdy kontynuowano rekrutację pacjentów bez tlenu lub z niskim poziomem tlenu.

Opracowywanych jest również wiele innych potencjalnych środków terapeutycznych. Grupa z Pittsburgha skonstruowała wielowartościowe nanociała, które osiągnęły bardzo wysoką siłę neutralizacji (stężenie hamujące 50 s tak niskie, jak 0,058 ng ml- 1 ) i mogą zapobiegać ucieczce mutacji. Te termostabilne cząsteczki można szybko wytwarzać masowo i wykazano, że działają one po liofilizacji i aerozolu. 129 ] Mezenchymalne komórki macierzyste stanowią inne podejście do ciężko chorych pacjentów z COVID-19 ze względu na ich właściwości immunomodulacyjne. 130 ]

7  Szczepionek

Szczepionki wyeliminowały lub radykalnie zmniejszyły częstość występowania wielu chorób zakaźnych, poprawiając zdrowie i jakość życia na całym świecie. Dlatego nie jest zaskoczeniem, że opracowanie szczepionki COVID-19 wiąże się z dużą nadzieją i wysiłkiem. Istnieją różne podejścia molekularne do wywoływania odporności przeciwko SARS ‐ CoV ‐ 2 (ryc.  3 ).

Obecnie jesteśmy świadkami doskonałego postępu w zakresie dwóch szczepionek na bazie kwasu rybonukleinowego (mRNA), produkowanych przez Moderna 131 ] i Pfizer / BioNTech. 132 ]Co zaskakujące, szczepionka oparta na tej technologii nigdy wcześniej nie była licencjonowana, więc wyzwanie jest ogromne. Jednak mRNA ma kilka bardzo zachęcających właściwości, takich jak czysta produkcja chemiczna, eliminująca potrzebę stosowania ksenomateriałów oraz zanieczyszczenie białkami lub innymi cząsteczkami. Również stosunkowo łatwo jest wprowadzić zmiany, aby śledzić potencjalny dryf genetyczny wirusa. Inżynieria genetyczna oparta na mRNA charakteryzuje się krótkim czasem ekspresji wprowadzonych antygenów szczepionkowych, przyczyniając się do ogólnego doskonałego profilu bezpieczeństwa. Metoda produkcji mRNA jest również szybka i skalowalna, dzięki czemu dobrze nadaje się do radzenia sobie z szybko rozwijającą się pandemią. Ogólnie rzecz biorąc, szczepionki mRNA zostały okrzyknięte nową erą w wakcynologii. 133 ]Co więcej, wyniki badań klinicznych wskazują, że szczepionki oparte na mRNA przeciwko COVID-19 są skuteczne w ponad 90%. 134 ] Trzecia szczepionka COVID-19, najbardziej zaawansowana w rozwoju (AZD1222, AstraZeneca), oparta jest na starszej technologii adenowirusów. 135 ] Miał poważniejsze negatywne skutki, ale nadal jest uważany za bardzo ważnego kandydata do użytku rynkowego. Postęp został również osiągnięty dzięki szczepionce Adsorbed COVID ‐ 19 (inaktywowanej) produkowanej przez Sinovac – PROFISCOV. 136 ]

Istnieje również kilka bardzo interesujących szczepionek na wcześniejszych etapach rozwoju. Tańszą opcją odpowiednią dla krajów rozwijających się jest szczepienie przy użyciu zmodyfikowanego fragmentu domeny wiążącej receptor (RBD) białka wypustek wytwarzanego przez drożdże i podawanego w pożywce hydrożelowej. Wywołał zadowalające miano przeciwciał w modelu mysim. 137 ] Szczepionka z wektorem szympansa-adenowirusa kodująca białko kolców stabilizowane przed fuzją (ChAd-SARS-CoV-2-S) ma zalety w potencjalnym podaniu donosowym 137 ] . 138 ]

Chociaż szczepionki COVID-19 budzą entuzjazm, należy również wziąć pod uwagę wady. Do prób szczepień włączono dużą i odpowiednią liczbę pacjentów; należy jednak podkreślić, że badania są prowadzone w bardzo krótkim okresie miesięcy, podczas gdy typowe szczepionki są wdrażane przez kilka lat. W związku z tym brak danych dotyczących zarówno długoterminowego bezpieczeństwa, jak i skuteczności w tym kontekście oraz niepokojąca obserwacja obniżyła poziom przeciwciał SARS-CoV-2 u rekonwalescentów. 122 ] Był raport pokazujący szybki spadek przeciwciał klasy IgM i IgA przeciwko SARS ‐ CoV ‐ 2. W przeciwieństwie do tego, neutralizujące przeciwciała IgG przeciwko RBD białka wypustki zmniejszały się wolniej, ale równomiernie w ciągu 90 dni u większości hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. [139 ]Podobny spadek aktywności neutralizującej z 6% do 4,4% (spadek o 26,5%) zaobserwowano również w brytyjskim badaniu populacyjnym 365 104 uczestników, w którym test immunologiczny przepływu bocznego na IgG był wykonywany samodzielnie. [ 140 ]Jednak przeciwciała anty-SARS-CoV-2 zostały wykazane nie tylko w surowicy, ale także w ślinie. [ 141 ]Istnieją niepotwierdzone dowody na ochronną rolę szczepienia Bacille Calmette-Guérin u osób w średnim wieku, które zostały zaszczepione jako niemowlęta, ale zostało to odrzucone w naturalnym eksperymencie przeprowadzonym w Szwecji. [ 142 ]

8 Długoterminowe konsekwencje COVID-19

8.1 Trwałość objawów

Utrzymywanie się objawów wydaje się szczególnie niepokojące w kontekście pandemii COVID-19. Ankieta internetowa przeprowadzona wśród 15 763 uczestników projektu Helix DNA Discovery Project i 5596 uczestników projektu Healthy Nevada dostarczyła fascynującego porównania występowania nowych objawów w populacji nietestowanej wirusem i pacjentami, którzy przeżyli COVID-19. Wykazano, że 43,4% pacjentów z COVID-19 ma objawy trwające dłużej niż 30 dni, a 24,1% miało co najmniej jeden objaw po 90 dniach. Liczby te były wyższe w przypadku pacjentów z cięższą chorobą: 59,4% po 30 dniach i 40,6% po 90 dniach. Poza tym, nawet wśród bezobjawowych i bardzo łagodnych przypadkach, 14,3% pacjentów wystąpiły powikłania, które trwało przez 30 dni lub dłużej ( Rysunek  4). W rezultacie wszystkie grupy z pozytywnym wynikiem COVID-19 miały bardziej trwałe objawy niż uczestnicy w ogólnej nieprzebadanej populacji (8,6%). 143 ]

wizerunek
Utrzymujące się skutki COVID-19 – większa liczba pacjentów z COVID-19, w porównaniu z pacjentami obserwowanymi w innych celach niż COVID-19, doświadczyła co najmniej jednego objawu przez dłuższy czas.

Obserwacja 108 pacjentów w Maladze (Hiszpania) 12 tygodni po ostrym zakażeniu SARS-CoV-2 ujawniła utrzymujące się objawy u większości pacjentów (75,9%), przy czym najczęściej występowała duszność. Młodszy wiek (<65 lat) i zawód medyczny były czynnikami ryzyka utrzymywania się objawów. U wszystkich pacjentów wykryto przeciwciała anty-SARS-CoV-2. 144 ]

W brytyjskim badaniu obserwowano 58 pacjentów z COVID-19 wypisanych ze szpitala i 30 osób z grupy kontrolnej dopasowanej do współistniejących chorób przez 2-3 miesiące nie tylko na podstawie badania fizykalnego, ale także serii obiektywnych ocen, takich jak wielonarządowy rezonans magnetyczny, spirometria 6-minutowy test marszu, wysiłkowy test krążeniowo-oddechowy , jakość życia, oceny zdrowia psychicznego i poznawczego. U ponad połowy pacjentów obserwowano utrzymującą się duszność i silne zmęczenie. Zbiegło się to z częstymi zmianami w skanach MRI (60% w płucach, 29% w nerkach, 26% w sercu, 10% w wątrobie, wraz z nieprawidłowościami obserwowanymi w centralnych obszarach mózgu). Zdolność poznawcza, zdrowie psychiczne, tolerancja wysiłku i jakość życia były również znacznie pogorszone u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Markery zapalenia w surowicy korelowały ze zmianami obrazowymi, klinicznymi i funkcjonalnymi. [145 ]

8.2 Wieloukładowy zespół zapalny (MISC)

Wieloukładowy zespół zapalny jest nową chorobą pediatryczną związaną z SARS ‐ CoV ‐ 2. Zwykle występuje długo po początkowym zakażeniu SARS-CoV-2 (objawowym lub bezobjawowym), a choroba jest niebezpieczna i potencjalnie śmiertelna. Dzięki szybkiej diagnozie i pomocy medycznej większość dzieci przeżyje, ale długoterminowe skutki choroby są obecnie nieznane. 146 ] W wyniku przeszukania piśmiennictwa uzyskano 39 badań obserwacyjnych ( n  = 662 pacjentów). Podczas gdy 71,0% dzieci ( n  = 470) przyjęto na oddział intensywnej terapii, odnotowano tylko 11 zgonów (1,7%). Średnia długość pobytu w szpitalu wynosiła 7,9 dnia. Najczęstszymi objawami klinicznymi była gorączka (100%, n = 662), ból brzucha lub biegunka (73,7%, n  = 488) i wymioty (68,3%, n  = 452). Wskaźniki stanu zapalnego, koagulacyjnego i sercowego w surowicy były znacznie nieprawidłowe. Wentylacja mechaniczna i pozaustrojowe natlenianie błony były konieczne odpowiednio u 22,2% ( n  = 147) i 4,4% ( n  = 29) pacjentów. Nieprawidłowe badanie echokardiograficzne stwierdzono u 314 z 581 osób (54,0%) z obniżoną frakcją wyrzutową (45,1%, n  = 262 z 581), która jest najczęstszą wadą. 147 ]Istnieje również jeden raport dotyczący pacjenta pediatrycznego ze śmiertelnym MISC z wykrytym SARS ‐ CoV ‐ 2 w tkance serca. Wskazuje, że mięśnie, w tym serce, mogą być bezpośrednio zakażone wirusem, a stan ten często charakteryzujący się piorunującą aktywacją immunologiczną może być śmiertelny. 148 ]

8.3 Reinfekcje

Ponowne zakażenia to kolejne niepokojące zjawisko, zwłaszcza jeśli występują w krótkim okresie. Biorąc pod uwagę, że u wielu pacjentów obserwuje się utrzymujące się objawy, a także obserwuje się stosunkowo trwałe uszkodzenie u niektórych pacjentów, istnieje ryzyko, że każda ponowna infekcja może prowadzić do kumulacji obrażeń, prowadzących następnie do śmierci. W wielu przypadkach trudno jest dostarczyć solidnych dowodów na ponowne zakażenie zamiast trwałości choroby. Jednak w kilku badaniach opisano przypadki z przekonującymi dowodami na ponowne zakażenie za każdym razem różnymi wariantami genetycznymi. Na przykład pokazano ponowną infekcję nowym wariantem D614G. Po pierwszej infekcji przeciwciało zanikło stosunkowo szybko. Ponowna infekcja nie wygenerowała nowych klonów komórek B, więc jest prawdopodobne, że odpowiedź immunologiczna nadal opierała się na poprzedniej infekcji. W tym przypadku ponowne zakażenie wiązało się również z łagodniejszymi objawami. Podczas opracowywania szczepionek i leków immunologicznych należy wziąć pod uwagę dryf genetyczny wirusów.149 ] W pozostałych dwóch przypadkach, również potwierdzonych różnymi wariantami genetycznymi, reinfekcje były znacznie poważniejsze niż początkowe 150 , 151 ] Podsumowując, doniesienia o ponownych zakażeniach w literaturze są nieliczne, więc nie wydaje się, aby stanowiły one poważne zagrożenie. społeczeństwu przynajmniej od teraz.

9 Śmiertelność

Zgony spowodowane COVID-19 są katastrofalne, chociaż należy je umieścić w kontekście śmiertelności z wszystkich przyczyn, aby zrozumieć rzeczywisty wpływ pandemii na społeczeństwo. Wykazano, że w krajach o umiarkowanej śmiertelności z powodu COVID-19, takich jak Australia czy Kanada, pandemia praktycznie nie ma wpływu na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny.

Z kolei na terytoriach o najwyższych wskaźnikach śmiertelności COVID-19, takich jak Stany Zjednoczone i Unia Europejska, śmiertelność z wszystkich przyczyn dramatycznie wzrasta. Ma głęboki wpływ na dobrobyt społeczeństwa. 152 ]Nadwyżka śmiertelności z wszystkich przyczyn poza zgonami z powodu COVID-19 może być częściowo spowodowana opóźnieniem w szukaniu pomocy medycznej, na przykład spadkiem liczby przyjęć do szpitala z powodu przemijającego napadu niedokrwiennego, a w konsekwencji łagodnego i umiarkowanego udaru mózgu w erze COVID-19. Może to wynikać z obawy pacjentów przed szukaniem pomocy i przyczyniania się do zwiększonej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. 153 ]

Na dzień 15 października w Stanach Zjednoczonych odnotowano 216025 zgonów z powodu COVID ‐ 19. Ogólnie rzecz biorąc, to szacuje się, że było 299 028 nadmiar zgonów w Stanach Zjednoczonych od końca stycznia do października 3. 154 ] Nadmiar zgonów w Nowym Jorku podczas szczytu pandemii grypy H1N1 1918 w porównaniu z tymi, które zostały podczas początkowego COVID- 19 wybuch. 155 ] W okresie od marca do kwietnia spodziewano się 8369 zgonów w Nowym Jorku, podczas gdy odnotowano tam oszałamiającą liczbę 29 703 zgonów, więc śmiertelność wzrosła trzykrotnie. 156 ] Ryzyko zgonu jest również 5-krotnie wyższe u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 niż w przypadku współczesnej grypy. 157 ]Należy również podkreślić, że ograniczenia zasobów i wyczerpywanie się rezerw w przeludnionych szpitalach są szczególnie odpowiedzialne za nagłe wskaźniki śmiertelności. 158 ] Pomimo szans, pojedyncze badanie systemu opieki zdrowotnej w USA ujawniło stopniową poprawę współczynników umieralności skorygowanej o ryzyko, co może być połączeniem rosnącego stosowania nowych schematów farmakologicznych i zdobywania doświadczenia w postępowaniu z pacjentami, niższej ekspozycji na wirusy. ze względu na świadomość społeczną, dystans społeczny i noszenie masek. 159 ] Ten sam trend zaobserwowano w Wielkiej Brytanii. 160 ]

10 Podsumowanie i perspektywy na przyszłość

Zagrożenie COVID-19 jest odczuwalne na każdym kroku. Jednak świat szybko się uczy i wdraża środki zaradcze. Zarządzanie pandemią odbywa się na wielu poziomach i oczekuje się, że z czasem zacznie zmniejszać wpływ COVID-19. Zdrowie publiczne odgrywa kluczową rolę. Jesteśmy także świadkami spektakularnych sukcesów badań medycznych. Szczepionki zmieniające paradygmat wprowadzane z szaloną prędkością są bezpieczne i bardzo skuteczne. 161 ] Było to związane nie tylko z ugruntowaną nauką, która za nimi stoi, ale także z szerokim strumieniem pieniędzy, które się za nią kryły, a także z ogromnym wysiłkiem organów regulacyjnych i wolontariuszy, aby było to możliwe. Przeciwciała przeciwko COVID-19 zapobiegają hospitalizacjom w wrażliwych grupach pacjentów. 162 ]Jesteśmy również świadkami pozytywnych zmian dotyczących ciężko chorych pacjentów, takich jak kortykosteroidy. Gdy ostra faza pandemii zostanie opanowana, zaistnieje pilna potrzeba przekierowania zasobów w celu zwalczania utrzymujących się skutków COVID-19. Medycyna regeneracyjna oparta na komórkach macierzystych może odgrywać istotną rolę w odbudowie uszkodzonych tkanek. 163 ] Konsekwencje COVID-19 dla zdrowia psychicznego mogą wymagać różnych interwencji na poziomie społeczności. 164 ] Podsumowując, ludzkość wydaje się stopniowo pojmować zagrożenie COVID-19, ale nadal daleko nam do powrotu do normalności.

Podziękowanie Praca została sfinansowana w ramach grantu nr 2018 ‐ MSCRFD ‐ 4327.

Konflikt interesów Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Biografie

  • Piotr Walczak jest profesorem w Zakładzie Radiologii Diagnostycznej i Medycyny Nuklearnej na University of Maryland w Baltimore.  Jest współzałożycielem Society for Image-Guided Neurointerventions.
  • Piotr Walczak jest profesorem w Zakładzie Radiologii Diagnostycznej i Medycyny Nuklearnej na University of Maryland w Baltimore. Specjalizuje się w modelowaniu chorób neurologicznych u zwierząt oraz sterowanym obrazem dostarczaniu środków terapeutycznych do mózgu. Jego główne zainteresowania to naprawa istoty białej przy użyciu komórek macierzystych oraz zastosowanie małoinwazyjnej drogi dotętniczej do celowanego dostarczania leków przez osmotycznie otwartą barierę krew-mózg. Jest współzałożycielem Society for Image-Guided Neurointerventions.

 

 

 

 

  • Mirosław Janowski z wykształcenia jest neurochirurgiem. Ma bogate doświadczenie w medycynie regeneracyjnej, chorobach mózgu, środkach terapeutycznych, w tym przeciwciałach i roztworach wirusowych.Mirosław Janowski z wykształcenia jest neurochirurgiem. Ma bogate doświadczenie w medycynie regeneracyjnej, chorobach mózgu, środkach terapeutycznych, w tym przeciwciałach i roztworach wirusowych. Dorastał na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, a niedawno przeniósł się na Uniwersytet Maryland, gdzie jest profesorem nadzwyczajnym na Wydziale Radiologii. COVID-19 natychmiast zwrócił jego uwagę, ponieważ wiele koncepcji terapeutycznych można potencjalnie zmienić w celu rozwiązania problemu nagłej potrzeby COVID-19. Opublikował prawie 100 recenzowanych artykułów, zasiada w radach redakcyjnych kilku wpływowych czasopism, był współzałożycielem i prezesem Society for Image-Guided Neurointerventions.

 

 

 

 

Zmniejszona śmiertelność z wiązana z podawaniem aspiryny u pacjentów hospitalizowanych z powodu ciężkiego COVID ‐ 19

Szczepionki nie będą działać, ponieważ SARS-CoV- 2 wchodzi także do bakterii ! – badania

Grypa – Szczepionka przeciw grypie zwiększa ryzyko COVID-19